宿主沙门菌效应蛋白对宿主细胞的影响及分子机制

双宿主机  时间:2021-01-10  阅读:()

沙门菌效应蛋白对宿主细胞的影响及分子机制

沙门菌效应蛋白对宿主细胞的影响及分子机制本文关键词沙门宿主蛋白效应细胞

沙门菌效应蛋白对宿主细胞的影响及分子机制本文简介摘要沙门菌Salmo ne llaspp.作为胞内病原菌通过侵入宿主细胞导致人类和多种动物感染疾病。在与宿主细胞的长期斗争中沙门菌进化出多种机制来逃避宿主的监视与防御从而完成侵入并生存增殖的过程。尽管一些效应蛋白靶向的宿主因子已经被发现但大多数效应蛋白的靶点尚且未知。本文综述了沙门菌效应

沙门菌效应蛋白对宿主细胞的影响及分子机制本文内容

摘要沙门菌 S a lmo ne lla spp. 作为胞内病原菌 通过侵入宿主细胞 导致人类和多种动物感染疾病。在与宿主细胞的长期斗争中 沙门菌进化出多种机制来逃避宿主的监视与防御 从而完成侵入并生存增殖的过程。尽管一些效应蛋白靶向的宿主因子已经被发现 但大多数效应蛋白的靶点尚且未知。本文综述了沙门菌效应蛋白对宿主细胞生理活动的影响 包括对细胞骨架的变化 炎症应答 胞膜修饰和滤泡的胞内移动的现象及其分子机制进行阐述。

关键词沙门菌 效应蛋白 宿主因子

沙门菌是一种革兰氏阴性病原菌 能侵入宿主肠道上皮细胞并在胞内生存和增殖从而引起一系列的疾病 包括肠胃炎、腹痛、伤寒症等,其中SPI-1编码的T3SS1在细菌感染的初期发挥作用 启动沙门菌对上皮细胞的侵入.在细胞骨架重排的过程中 Rho GTPa se发挥着重要作用 其中小分子Cdc42和Rac常常作为信号传导通路中重要的分子开关 图1 .沙门菌通过特异性地靶向Microfold细胞从而侵入肠道上皮细胞 Sop B 能够诱导滤泡相关的肠上皮细胞发生上皮间质转化 转分化成为M ic ro fo ld细胞 这一过程依赖于Sop B引起的WNT--catenin信号通路的激活 并能进一步激活NF-B配体

RANKL的受体激活因子和受体RANK.为了完成感染宿主细胞的过程 沙门菌分泌上述多种效应蛋白进入宿主的上皮细胞中 破坏肌动蛋白细胞骨架 通过引起胞饮作用促进沙门菌的入侵。

2效应蛋白影响宿主细胞的炎症反应

除了操纵宿主细胞骨架蛋白引发胞饮之外 沙门菌还能引起胃肠道内局部的炎症反应 完成感染宿主细胞的过程。但是 作为机体的防御性反应 炎症反应能使机体代谢增强 促进抗体的形成 增强吞噬细胞的吞噬功能 不利于沙门菌的存活与增殖。因此 在进入宿主细胞后 沙门菌能够逆转已经发生重排的细胞骨架 并分泌效应蛋白抑制机体的炎症反应 图2 .

胃肠道的局部炎症反应能够增强沙门菌对其他肠道菌群的竞争性 促进沙门菌的侵入,活化IL-18和IL-1 使宿主发生炎症反应。 Sop E是具有鸟苷酸交换因子活性的效应蛋白 在诱导宿主细胞骨架重排后 继续利用Rho GTPase Rac1和Cdc42来激活基质细胞的Caspase 1编码基因 引起肠道炎症.E3泛素连接酶效应蛋白Ssp H1和SPI-1效应蛋白AvrA都能够下调宿主因沙门菌入侵而产生的IL-8,其中Ssp H1结合并使丝/苏氨酸蛋白激酶N1泛素化 从而抑制NF-B的活性.

Spv D也能通过影响NF-B通路来抑制炎症反应的进行。 Spv D和宿主蛋白Xpo2相互作用 阻断了importin-从细胞核中正常循环 影响了Rel A p65 向细胞核内的迁移 并进一步抑制了受NF-B调控的启动子激活.在有效抑制宿主的炎症反应后 沙门菌能够在胞内形成SCV并在其中增殖。

3效应蛋白参与宿主细胞SCV膜的修饰

在SCV的成熟过程中 它需要与核内体产生短暂的相互作用 这会导致一些早期核内体的标记物在SCV上聚集包括转铁蛋白受体、核内体抗原1和small GTPase RAB5.

这些标记物随后会被后期核内体标记物或是溶酶体标记物所代替 包括溶酶体相关的膜蛋白 GTPase RAB7,滤泡ATPase和胆固醇等。在沙门菌侵入宿主细胞后形成SCV的初期 SCV会因为其滤泡膜上的修饰而与典型的吞噬体组分产生形态学的差异。

在SCV的修饰过程中 SPI-2效应蛋白发挥了巨大的作用。 SPI-2编码的某些T3SS 效应蛋白常常定位在SCV上 提示这些效应蛋白很可能参与细胞内体膜的修饰 其中Sif A和Sse J是两种被广泛认可的参与了宿主胞膜修饰的效应蛋白。在沙门菌侵入哺乳动物上皮细胞后 能够将一种具有甘油磷脂-胆固醇酰基转移酶活性的效应蛋白SseJ释放到宿主细胞质中随后Sse J被募集到宿主细胞内吞噬体膜表面在那里与small GTPase Rho A结合并活化 活化后的Sse J能够修饰这些内吞体膜的磷脂和固醇的组分 最终引起细胞质中胆固醇酯在脂滴内的积累.SCV在宿主细胞内能募集驱动蛋白 而一些沙门菌的效应蛋白则反向调控这一过程 SifA就是具有这种功能的一种效应蛋白 它可以与宿主细胞内的SKIP蛋白相互作用 SKIP能下调驱动蛋白在SCV上的募集并能调控滤泡膜的活性 S ifA与SKIP的互作将SCV联系到微管骨架网络中。从S ifA和SKIP互作形成的复合体中 可以看出Sif A有两个不同的结构域氨基端结合SKIP蛋白羧基端CAAX 模体翻译后被脂化 与效应蛋白Sop E一样具有鸟苷酸交换因子活性 能够与GDP结合的Rho A相互作用 最终 Sif A、 SKIP、 Sse J和Rho GTPases合作诱导内体形成内体小管.

另一种T3SS效应蛋白Pip B2能够募集驱动蛋白1到SCV膜上 通过调节驱动蛋白活性影响沙门菌的毒力 在哺乳动物细胞中Pip B2能够重组内体/溶酶体组分 这一活性同时能够引起溶酶体中富含糖蛋白的膜小管结构沿着微管向远离SCV的方向延伸这些膜相关的管状结构就是沙门菌诱导产生的纤丝蛋白.本课题组长期致力于沙门菌毒力调控方面的探索 已有研究发现 SPI-1基因的表达由复杂的调控系统所控制 而Hil D 作为沙门菌SPI-1的主要调控元件 其中第297位赖氨酸的乙酰化可以增加Hil D蛋白的稳定性 却会降低其与DNA结合的亲和力 最终导致沙门菌侵入宿主细胞的能力减弱Zhou D,Mooseker MS,Galan JE.An invasion-associated Salmonella protein modulates the actin-bundling activity ofplastin.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United

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