安慰剂阿法洛比特

国家药品监督管理局药品审评中心2019年5月2一、基本信息41.
申请人信息.
42.
原料药及制剂基本情况43.
审评程序及审评与审核人员信息.
54.
审评经过.
5二、核查与检验等情况51.
研制现场核查情况52.
样品检验情况.
63.
申请人获得申报剂型的GMP证书情况.
6三、综合审评意见61.
适应症/功能主治62.
药理毒理评价.
73.
原料和/或制剂评价94.
支持上市申请的关键性临床数据及评价.
9(1)临床药理学评价.
9(2)有效性评价.
11(3)安全性评价数据.
14(4)风险分析与控制.
15(5)获益与风险评估.
165.
评价过程中发现的主要问题及处理.
16四、三合一审评情况1631.
生产现场检查情况162.
抽样检验情况.
163.
临床试验数据核查情况164.
技术审评的总体评价17五、技术审评意见171.
技术结论.
172.
上市后要求.
173.
上市后风险控制184批准日期:2018年11月21日批准文号:H20150264醋酸阿比特龙片(JXHS1800011)申请上市技术审评报告一、基本信息1.
申请人信息名称地址企业名称Janssen-CilagInternationalN.
V.
Turnhoutseweg30,B-2340Beerse,Belgium生产企业Patheon,Inc.
2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario,L5N7K9,加拿大2.
原料药及制剂基本情况通用名醋酸阿比特龙片英文名AbirateroneAcetateTablets化学名17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯化学结构分子式/分子量C21H15F4N5O2S/477.
43结构特征新化学实体已有化合物的成盐或酯等其他:5药理学分类新作用机制/靶点:已有作用机制/靶点:其他:剂型及规格片剂250mg适应症/功能主治新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月.
用法用量1000mg(4*250mg片)口服每日一次受理的注册分类化学药品第2.
4类申报完成的临床试验内容Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期其他:临床试验的合规性临床试验批件号:2013L00348伦理审查批件:有无知情同意书:有无特殊审批是否优先审评是否3.
审评程序及审评与审核人员信息(略)4.
审评经过总局受理日期:2018年3月9日药审中心承办日期:2018年3月21日召开会议情况:2017年12月1日召开Pre-NDA沟通会二、核查与检验等情况1.
研制现场核查情况无62.
样品检验情况无3.
申请人获得申报剂型的GMP证书情况不适用三、综合审评意见1.
适应症/功能主治近年来,中国的前列腺癌诊断例数显著上升,它是一种由雄性激素引发的恶性肿瘤.
新诊断为前列腺癌的患者中约54%为晚期疾病,即高危转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(mHNPC)/新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC).
基于当时临床试验,欧洲和美国治疗指南中均推荐使用ADT联合多西他赛作为(适合化疗的患者)一线治疗.
但观察到了显著的临床毒性.
临床使用受限,故mHNPC/mHSPC患者仍存在未满足的治疗需求,特别是存在高危预后因素的患者.
醋酸阿比特龙片是杨森公司研发的CYP17的选择性、不可逆甾体类抑制剂,通过阻断睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成而发挥抗肿瘤作用.
关键性研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球国际多中心研究(212082PCR3011),共入组1199例受试者,包括137例中国患者.
美国FDA(2018年2月7日)及欧盟(2017年11月15日)批准醋酸阿比特龙增加适应症,FDA批准适应症为"与泼尼松或泼尼松龙以及去势治疗(ADT)联用治疗高危转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)",欧盟批准适应症为"与泼尼松或泼尼松龙以及去势治疗(ADT)联用治疗高危转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(mHNPC)/新诊7断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)".
用法用量均为每日一次,一次1g(4片250mg的片剂).
本品需与泼尼松或泼尼松龙联用,泼尼松推荐剂量为每天5mg.
基于全球研究212082PCR3011,申办方申请在中国增加该适应症,用法用量同FDA及欧盟批准该适应症剂量.
2.
药理毒理评价药理作用醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙,阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂,可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的.
CYP17催化两个连续的反应:1)通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物;2)随后在C17,20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮.
脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体.
阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加.
雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答.
雄激素阻断疗法如GnRHa或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成,但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成.
在安慰剂对照临床试验中,醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低.
临床使用中,无需监测本品对血清睾酮水平的影响.
血清PSA水平可能变化,但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性.
毒理作用重复给药毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中,在相当于约人临床暴露量(AUC)一半的情况下,醋酸阿比特龙可引起循8环睾酮水平下降.
因此,在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性.
生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致.
在≥50mg/kg/天(接近于人AUC)剂量每日口服给药醋酸阿比特龙26周后,观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加.
猴39周试验中,每日口服醋酸阿比特龙,在更高的剂量(高于人AUC的2倍)下未观察到白内障.
遗传毒性:醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性.
生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重复给药毒性试验中,≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变,其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致.
在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.
6倍于人的临床暴露量.
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变,生育力下降.
未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配,导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少,着床前丢失率升高.
醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复.
雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量,可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高(300mg/kg/天).
给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异.
醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复.
按照体表面积换算,大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量(1000mg/天)的0.
3倍.
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中,大鼠于妊娠第6~17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg/天(分别约相当于人AUC的0.
03倍、0.
1倍与0.
39倍),可引起发育毒性,≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡(着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少),胚胎发育延迟(骨骼)与双侧输尿管扩张,≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短,100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减低.
≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性.
致癌性:大鼠经口给药两年致癌性试验显示:雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌,认为与阿比特龙的药理活性有关.
醋酸阿比特龙在人暴露量的0.
8倍时,对雌性小鼠未见致癌性.
在Tg.
rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性.
3.
原料和/或制剂评价(略)4.
支持上市申请的关键性临床数据及评价(1)临床药理学评价已在健康受试者和mCRPC患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究.
在体内,本品迅速转化成阿比特龙.
临床研究中,>99%分析样本中本品血浆浓度低于检测水平(99%).
稳态表观分布容积(均数±SD)为19669±13358L.
体外研究显示在临床相关浓度范围下,本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物,而本品是P-糖蛋白的抑制剂.
代谢口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后,醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙(活性代谢物).
此过程可能是在酯酶(尚未鉴别酯酶)作用下转化,而不是由CYP介导.
阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙(无活性)和N-氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露量的43%左右.
CYP3A4和SULT2A1参与N-氧化硫酸阿比特龙形成,且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成.
排泄在mCRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期(均数±SD)为12±5小时.
口服14C-醋酸阿比特龙后,从粪便和尿液中分别回收约88%和5%放射性剂量.
粪便中存在的主要化合物为本品原型和阿比特龙(分别为给药剂量的55%和22%).
肝功能损害患者在基线轻度(n=8)或中度(n=8)肝功能损害(分别为Child-PughA和B级)受试者和8例肝功能正常的健康受试者中,评估了阿比特龙的药代11动力学.
基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1000mg后,阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.
1倍和3.
6倍.
在轻度和中度肝功能损害受试者中,阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时.
另一项试验在8例基线有严重肝功能损害(Child-PughC级)的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学.
与肝功能正常的受试者相比,基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量(AUC)增加约7倍.
此外,试验发现,基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低,因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了2倍.
肾功能损害患者在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者(n=8)和肾功能正常的受试者(n=8)中,评估了阿比特龙的药代动力学.
在终末期肾病患者组中,透析后1小时空腹单次口服1000mg本品,并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析.
结果显示与肾功能正常受试者相比,接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000mg后,阿比特龙全身暴露量并未升高.
(2)有效性评价支持本次进口注册的主要临床数据来自一项随机、双盲、安慰剂对照、全球国际多中心研究(212082PCR3011).
研究目的评价醋酸阿比特龙和低剂量泼尼松治疗对具有高危预后因素的mHNPC受试者的疗效.
试验设计这是一项多国家、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究.
入组的患者为经组织学或细胞学证实的前列腺癌,高危定义为至少存在以下3个危险因素中12的2个因素:(1)Gleason评分≥8;(2)骨扫描显示存在3处或以上病灶;(3)存在可测量的内脏转移(淋巴结转移除外).
根据可测量内脏病灶(是/否)和美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能等级(0级、1级vs2级)对受试者进行分层,然后按照1:1的比例由中心随机分配至接受醋酸阿比特龙(1000mg,每日一次)和低剂量泼尼松(5mg,每日一次)联合ADT治疗(AA-P组),或至接受醋酸阿比特龙安慰剂加上泼尼松安慰剂联合ADT治疗(安慰剂组).
每28天为一治疗周期直至疾病进展(PD)或不可耐受毒性或死亡.
每4个月一次,直至满60个月.
试验药物与用法醋酸阿比特龙,口服1000mg/天(4*250mg片剂),泼尼松,5mg,每天一次,每28天/周期.
安慰剂(与醋酸阿比特龙和泼尼松匹配的片剂),每日一次,口服,每28天/周期.
研究者在随机分配之前自行选择LHRH激动剂.
这些药物来源于当地,申办方不予提供.
主要终点rPFS和总生存期(OS)次要终点至起始化疗时间,至前列腺癌后续治疗的时间,至疼痛进展时间,至骨骼相关事件时间,至PSA进展时间(根据PCWG2标准)受试者入组情况研究212082PCR3011在欧洲、亚洲、澳大利亚、新西兰、南非、加拿大和拉丁美洲的236个研究中心开展.
从2013年02月12日(第一例受试者随机化)至2014年12月11日(最后一例受试者随机化),共入组1199例(AA-P:597例;安慰剂:602例),其中中国137例受试者(AA-P:69例;安慰剂:6813例).
受试者的中位年龄为醋酸阿比特龙+泼尼松组(AA-P)和安慰剂组入组研究时的年龄中位数分别为68.
0和67.
0岁.
在两个组中均有超过94%的受试者的Gleason评分≥8并且有≥3处骨病灶.
接近一半的受试者有>20处骨病灶(AA-P组46.
1%;安慰剂组46.
5%).
有效性结果及评价由研究者评估的rPFS与安慰剂组相比,AA-P治疗组影像学进展或死亡的风险降低了53%(HR=0.
466;95%CI:0.
394,0.
550;p<0.
0001).
AA-P组的中位rPFS是33.
0个月,安慰剂组的中位rPFS是14.
8个月.
根据对总体人群中202例可评估对象的随机样本进行的盲态独立中心审查的审核表明,不存在对于AA-P组的偏倚.
在中国受试者中,与安慰剂组相比,AA-P治疗组影像学进展或死亡的风险降低了66%(HR=0.
341;95%CI:0.
193,0.
605;p=0.
0001).
总生存期(OS)总体人群的中位随访期为30.
4个月.
OS的风险比为0.
621(95%CI:0.
509,0.
756;p<0.
0001),意味着死亡风险降低了约38%;AA-P组中位生存期尚未达到,安慰剂组中位生存期为34.
7个月.
在中国受试者中,观察到29例受试者死亡:AA-P组为14例(20.
3%),安慰剂组为15例(22.
1%).
OS的风险比为0.
862(95%CI:0.
415,1.
788;p=0.
6897).
任一治疗组中位生存期均未达到.
与总体人群的结果有类似的趋势.
至起始化疗时间在总体人群中,观察到18.
3%的AA-P组受试者和31.
7%的安慰剂组受试者起始化疗,且起始化疗的风险降低了约56%(HR=0.
443;95%CI:0.
349,0.
561,p<0.
0001).
AA-P组中位至起始化疗时间尚未达到,而安慰剂组为1438.
9个月,至前列腺癌后续治疗的时间在总体人群中,32.
0%的AA-P组受试者和53.
5%的安慰剂组受试者接受了后续前列腺癌治疗.
后续前列腺癌治疗的风险降低了约59%(HR=0.
415;95%CI:0.
346,0.
497;p<0.
0001).
至疼痛进展时间在总体人群中,AA-P组39.
0%的受试者和安慰剂组48.
0%的受试者记录到疼痛进展.
疼痛进展风险降低了31%(HR=0.
695;95%CI:0.
583,0.
829;p=0.
0001).
至骨骼相关事件时间在总体人群中,AA-P组16.
4%的受试者和安慰剂组20.
8%的受试者报告了骨骼相关事件.
骨骼相关事件的风险降低了约30%(HR=0.
703;95%CI:0.
539,0.
916;p=0.
0086).
至PSA进展时间(根据PCWG2标准)在总体人群中,AA-P组40.
4%的受试者和安慰剂组72.
1%的受试者记录到PSA进展.
与安慰剂治疗相比,AA-P治疗后PSA进展风险降低了大约70%(HR=0.
299;95%CI:0.
255,0.
352;p=0.
0001).
(3)安全性评价数据基于1,199例随机分配并接受任何一种研究药物治疗的受试者(即安全性分析集)对AE和其他安全性数据进行分析.
所有1,199例随机的受试者均接受了研究药物给药.
AA-P组和安慰剂组受试者的治疗持续时间中位数分别是24.
0个月和14.
3个月.
在AA-P组中有93.
5%的受试者报告了TEAE,而安慰剂组有92.
5%的受试者;两组报告3级或4级TEAE的受试者比例分别是62.
6%和47.
7%;报告导致停药的TEAE的受试者比例分别是12.
2%和10.
1%.
AA-P组和安慰剂组15分别有27.
6%和24.
3%的受试者报告了严重的TEAE,两个治疗组中分别有4.
7%与4.
0%的受试者报告了导致死亡的TEAE.
在总体人群中最常报告的AE(任一组≥20%的受试者报告)包括高血压、低钾血症和背痛.
对于中国和亚洲受试者,除了在总体人群中提及的AE外,还经常报告丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、和高糖血症.
在中国受试者、亚洲受试者和总体人群之间,所报告的3级或4级不良事件基本一致.
在总体人群中,AA-P组受试者报告首选术语为高血压、低钾血症、高糖血症、ALT升高、AST升高和骨痛的3级或4级AE的频率高于安慰剂组;安慰剂组受试者报告3级或4级背痛和贫血的频率更高.
在中国受试者和亚洲受试者中也观察到类似分布.
在总体人群中,AA-P组中最常报告的SAE为感染性肺炎(1.
8%),安慰剂组中最常报告的SAE为脊髓压迫(1.
8%);中国和亚洲受试者中经常报告的SAE与总体人群普遍一致.
AA-P组40例(6.
7%)受试者和安慰剂组37例(6.
1%)受试者在治疗期间或末次给药后30天内死亡:AA-P组27例(4.
5%)受试者和安慰剂组20例(3.
3%)受试者在末次给药后30天内由于AE而导致死亡;AA-P组11例(1.
8%)受试者和安慰剂组16例(2.
7%)受试者死于前列腺癌;由于其他原因造成的死亡在治疗组之间分布均衡,并且经审查确认其死亡与AE无关.
(4)风险分析与控制整体而言,特别关注的不良事件(AESI)包括低钾血症、高血压、水肿、心血管事件和肝脏毒性(肝酶升高),与醋酸阿比特龙已知的安全性特征一致,在中国人、亚洲人和总体人群中是可控的,导致给药中断、停止治疗或死亡的事件较为少见,未在总体人群或中国和亚洲人亚组发现新的安全性问题.
16(5)获益与风险评估在中国,新诊断为前列腺癌的患者中约54%为晚期疾病,即高危转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(mHNPC)/新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC).
基于当时临床试验,欧洲和美国治疗指南中均推荐使用ADT联合多西他赛作为(适合化疗的患者)一线治疗,但观察到了显著的临床毒性,临床使用受限,故mHNPC/mHSPC患者仍存在未满足的治疗需求,特别是存在高危预后因素的患者.
对比单独应用ADT治疗,醋酸阿比特龙+泼尼松联合常规ADT治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月的患者获益大于风险.
5.
评价过程中发现的主要问题及处理无四、三合一审评情况1.
生产现场检查情况无.
2.
抽样检验情况无.
3.
临床试验数据核查情况申请人提出基于风险评估免除本品临床核查.
审评考虑到支持本次申请的是一项国际多中心关键临床试验,中国的两个临床试验中心已接受过FDA核查且未发现重大问题,基于该临床试验结果欧盟和美国已经批准本品增加适应症17的申请,经技术审评没有发现现有临床试验数据存疑的重要问题,故同意免除本品临床核查.
4.
技术审评的总体评价支持本次进口注册的主要临床数据来自于1项中国参与的国际多中心、随机、双盲III期临床试验,对比单独应用ADT治疗,醋酸阿比特龙+泼尼松联合常规ADT治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)的患者,能显著降低疾病进展和死亡风险.
特别关注的不良事件包括低钾血症、高血压、水肿、心血管事件和肝脏毒性(肝酶升高),与醋酸阿比特龙已知的安全性特征一致,在中国人、亚洲人和总体人群中是可控的,导致给药中断、停止治疗或死亡的事件较为少见.
综合考虑,认为目前数据可支持醋酸阿比特龙片1000mg1/日+泼尼松5mg1/日用于新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月.
五、技术审评意见1.
技术结论经风险效益评估,支持本品增加适应症:新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)的患者,包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月.
2.
上市后要求本品在执行进口注册标准(JX20130141)的同时,须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求.
183.
上市后风险控制详见所附中国风险管理计划.
风险管理计划摘要产品信息商品名(中/英文)泽珂/ZYTIGA活性成分(中/英文)醋酸阿比特龙/abirateroneacetate中国批准上市时间2015年5月6日中国获批适应症本品与泼尼松或泼尼松龙合用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月.
19风险概述重要的已识别风险风险1:肝脏毒性风险2:心脏疾病风险3:骨质疏松症,包括与骨质疏松相关的骨折风险4:横纹肌溶解/肌病风险5:过敏性肺泡炎风险6:与食物同服时暴露量增加重要的潜在风险风险1:白内障风险2:药物间相互作用(CYP2D6)风险3:用药错误导致的用药过量缺失信息人群1:在基线肝炎或肝功能检查显著异常患者中的应用人群2:在中度/重度肝损害和慢性肝病患者中的应用人群3:在重度肾功能损害患者中的应用人群4:在心脏病患者中的应用,包括既往6个月内发生过心肌梗死或动脉血栓事件、重度或不稳定型心绞痛、或纽约心脏学会定义的III或IV级心脏病或心脏射血分数<50%的患者额外的药物警戒活动无上市后有效性研究无额外的风险最小化措施无