本品阿法洛比特

1核准日期:2015年05月06日修订日期:2015年12月23日xxxx年xx月xx日醋酸阿比特龙片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称:醋酸阿比特龙片商品名称:泽珂Zytiga英文名称:AbirateroneAcetateTablet汉语拼音:CusuanAbitelongPian【成份】主要成份:醋酸阿比特龙化学名称:17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯化学结构式:分子式:C26H33NO2分子量:391.
55辅料:乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚维酮(K29/K32)、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁【性状】本品为白色或类白色片.
2【适应症】本品与泼尼松合用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC).
【规格】250mg【用法用量】推荐剂量本品推荐剂量为1000mg(4*250mg片)口服每日一次,与泼尼松5mg口服每日2次联用.
本品须空腹服用,与食物同时服用会增加本品的全身暴露量.
在服用本品之前至少2小时,和服用本品之后至少1小时内不得进食(见【药代动力学】).
本品应当伴水整片吞服.
请勿掰碎或咀嚼服用.
用药期间毒性监测在开始使用本品治疗之前,应当检测血清转氨酶;并在接受治疗的前3个月每两周检测一次,此后每个月检测一次.
对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次.
但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者,应在接受治疗的前3个月每两周监测一次,此后每月监测一次.
对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者,应注意维持患者的血钾水平不低于4.
0mM.
如果患者发生3级及3级以上毒性事件,包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件,则应停止治疗,并进行适当的医学处理.
直到毒性症状缓解至1级或基线水平,方可重新开始使用本品治疗.
如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙,应以常规剂量于次日重新开始治疗.
肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则肝功能损害基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量.
对于基线中度肝功能损害(Child-PughB级)的患者,本品的推荐剂量应降低至250mg,每天一次.
一项在基线中度肝功能损害(Child-PughB级)患者中开展药代动力学研究显示,在单次口服给药1000mg本品后,阿比特龙全身暴露量增加约4倍(见【药代动力学】).
预计在中度肝功能损害患者中,250mg每日1次给药与接受1000mg每日1次的肝功能3正常患者中观察到的药时曲线下面积(AUC)相似.
但尚无在中度肝功能损害患者中250mg每日1次给药的临床数据,故建议谨慎评估获益风险后方可使用.
对于中度肝功能损害患者,开始治疗前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酶转氨酶(AST)和胆红素水平进行监测.
如果基线中度肝功能损害患者的ALT和/或AST升高>5*正常值上限(ULN),或总胆红素升高>3*ULN,须停药且勿再使用本品(见【药代动力学】).
严重肝功能损害(Child-PughC级)患者不得使用本品.
另一项试验在8例基线严重肝功能损害(Child-PughC级)受试者和8例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学.
与肝功能正常的受试者相比,基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量(AUC)增加7倍,游离药物部分的暴露量增加2倍.
肝毒性对本品治疗期间发生肝毒性的患者(ALT和/或AST>5*ULN或总胆红素>3*ULN),应暂时中断本品治疗并调整剂量(见【注意事项】).
在肝功能水平恢复到基线水平或AST和ALT≤2.
5*ULN且总胆红素≤1.
5*ULN后,可降低剂量至750mg每日1次再次治疗.
对恢复治疗患者,至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平,3个月后每月监测1次.
如果750mg每日1次给药时再次发生肝毒性,可在肝功能检查值恢复到基线水平或AST和ALT≤2.
5*ULN并且总胆红素≤1.
5*ULN后,降低剂量至500mg每日1次再次治疗.
如果500mg每日1次给药时再次发生肝毒性,须停药.
尚不清楚在AST或ALT≥20*ULN和/或胆红素≥10*ULN患者中再次使用本品治疗的安全性.
肾功能损害情况下的剂量调整对肾功能损害患者,无需进行剂量调整(见【药代动力学】).
但在重度肾功能损害的前列腺癌患者中尚无临床经验.
此类患者建议谨慎使用.
合并使用强CYP3A4诱导剂时的剂量调整本品治疗期间避免合并使用强CYP3A4诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥).
虽然尚无关于接受强CYP3A4诱导剂治疗期间本品剂量调整的临床数据,但鉴于潜在的相互作用,如果必须合并使用强CYP3A4诱导剂,需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日2次(例如,从1000mg每日1次增至1000mg每日2次).
在停止合并使用强CYP3A4诱导剂后,应将本品调整至原给药剂量和频率(见【药物相互作用】和【药4代动力学】).
【不良反应】安全性特征概要由于作用机制导致的药效动力学效应,本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留.
临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染.
其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎.
通常,盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制.
联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度.
临床试验由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性,也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率.
在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验(研究1和研究2)中,招募了正在使用促性腺激素释放激素(GnRH)治疗或既往接受过睾丸切除术的转移性去势抵抗性前列腺癌患者,既往接受过化疗或未接受过化疗,治疗组患者每天服用本品1000mg,每日1次,合并泼尼松5mg,每日2次.
对照组服用安慰剂,合并泼尼松5mg,每日2次.
这两项随机临床试验报告的最常见(≥10%)的且在阿比特龙治疗组更常见(≥2%)的药物不良反应为疲乏、关节肿胀或不适、水肿、潮热、腹泻、呕吐、咳嗽、高血压、呼吸困难、尿路感染和挫伤.
这两项随机临床试验报告的最常见(>20%)的且在阿比特龙治疗更常见(≥2%)的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症、AST升高、低磷血症、ALT升高和低钾血症.
研究1:既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌研究1招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者.
研究规定,没有肝转移的情况下,若AST和/或ALT≥2.
5*ULN,则该患者不能入组.
有肝转移的患者,若AST和/或ALT>5*ULN也不符合入组条件.
表1显示研究1中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件.
本品的中位治疗时间是8个月.
表1:研究1中本品治疗的不良反应5系统器官分类不良反应本品+泼尼松(N=791)安慰剂+泼尼松(N=394)所有级别1%3-4级%所有级别%3-4级%肌肉骨骼及结缔组织疾病关节肿胀/不适2肌肉不适329.
526.
24.
23.
023.
423.
14.
12.
3全身性疾病水肿426.
71.
918.
30.
8血管与淋巴管类疾病潮热高血压19.
08.
50.
31.
316.
86.
90.
30.
3胃肠系统疾病腹泻消化不良17.
66.
10.
6013.
53.
31.
30感染及侵染类疾病尿路感染上呼吸道感染11.
55.
42.
107.
12.
50.
50呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽10.
607.
60肾脏及泌尿系统疾病尿频夜尿症7.
26.
20.
305.
14.
10.
30各类损伤、中毒及手术并发症骨折55.
91.
42.
30心脏器官疾病心律失常6胸痛或胸部不适7心力衰竭87.
23.
82.
31.
10.
51.
94.
62.
81.
01.
000.
31不良事件按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE)3.
0版分级.
2包括术语:关节炎、关节痛、关节肿胀和关节僵硬.
3包括术语:肌肉痉挛、骨骼肌肉疼痛、肌痛、肌肉骨骼不适和骨骼肌肉强直.
4包括术语:水肿、外周水肿、可凹性水肿和全身性水肿.
5包括除病理性骨折以外的所有骨折.
6包括术语:心律失常、心动过速、房颤、室上性心动过速、房性心动过速、室性心动过速、房扑、心动过缓、完全性房室传导阻滞、传导障碍和缓慢型心律失常.
7包括术语:心绞痛、胸痛、不稳定型心绞痛.
安慰剂组报告的心肌梗塞或缺血比本品治疗组更常见6(分别为1.
3%和1.
1%).
8包括术语:心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室功能障碍、心源性休克、心脏扩大症、心肌病和射血分数下降.
表2显示了研究1中关注的实验室检查异常.
本品治疗组中3-4级低磷血症(7%)和低钾血症(5%)的发生率均≥5%.
表2:研究1关注的实验室检查异常实验室检查异常本品(N=791)安慰剂(N=394)所有级别%3-4级%所有级别%3-4级%高甘油三酯血症62.
50.
453.
00AST升高30.
62.
136.
31.
5低钾血症28.
35.
319.
81.
0低磷血症23.
87.
215.
75.
8ALT升高11.
11.
410.
40.
8总胆红素升高6.
60.
14.
60研究2:未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌研究2招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者.
研究排除了伴有肝转移的患者,AST和/或ALT≥2.
5*ULN的患者也不符合入组条件.
表3显示研究2中本品治疗组的不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应.
本品的中位治疗时间是13.
8个月.
表3:研究2中本品治疗组发生率≥5%的不良反应系统器官分类本品+泼尼松(N=542)安慰剂+泼尼松(N=540)所有级别13-4级所有级别3-4级7不良反应%%%%全身性疾病疲乏水肿2发热39.
125.
18.
72.
20.
40.
634.
320.
75.
91.
71.
10.
2肌肉骨骼及结缔组织疾病关节肿胀/不适3腹股沟疼痛30.
36.
62.
00.
425.
24.
12.
00.
7胃肠系统疾病便秘腹泻消化不良23.
121.
611.
10.
40.
90.
019.
117.
85.
00.
60.
90.
2血管及淋巴管类疾病潮热高血压22.
321.
60.
23.
918.
113.
10.
03.
0呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽呼吸困难17.
311.
80.
02.
413.
59.
60.
20.
9精神系统疾病失眠13.
50.
211.
30.
0各类损伤、中毒及手术并发症挫伤跌倒13.
35.
90.
00.
09.
13.
30.
00.
0感染及侵染类疾病上呼吸道感染鼻咽炎12.
710.
70.
00.
08.
08.
10.
00.
0肾脏及泌尿系统疾病血尿10.
31.
35.
60.
6皮肤和皮下组织疾病皮疹8.
10.
03.
70.
01不良事件按照NCICTCAE3.
0版分级.
2包括术语:外周水肿、可凹性水肿和全身性水肿.
3包括术语:关节炎、关节痛、关节肿胀和关节僵硬.
表4显示了研究2中发生率15%以上,且本品治疗组发生率比安慰剂组更高(>5%)的实验室检查异常.
本品治疗组3-4级的淋巴细胞减少症(9%)、高血糖症(7%)和ALT升高(6%)8的发生率均>5%.
表4:研究2中本品治疗组发生率>15%的实验室检查异常实验室检查异常本品(N=542)安慰剂(N=540)所有级别%3-4级%所有级别%3-4级%血液学淋巴细胞减少症38.
28.
731.
77.
4化学高血糖症1ALT升高AST升高高钠血症低钾血症56.
641.
937.
332.
817.
26.
56.
13.
10.
42.
850.
929.
128.
725.
010.
25.
20.
71.
10.
21.
71基于非空腹血检测重要不良反应描述:心血管不良反应:研究1和研究2中均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者,后者包括既往6个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA定义的III或IV级心力衰竭(研究301)或II-IV级心力衰竭(研究302)或心脏射血分数99%分析样本中本品血浆浓度低于检测水平(99%).
稳态表观分布容积(均数±SD)为19669±13358L.
体外研究显示在临床相关浓度范围下,本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物,而本品是P-糖蛋白的抑制剂.
尚未对其他转运蛋白进行研究.
代谢口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后,醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙(活性代谢物).
此过程可能是在酯酶(尚未鉴别酯酶)作用下转化,而不是由CYP介导.
阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙(无活性)和N-氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露量的43%左右.
CYP3A4和SULT2A1参与N-氧化硫酸阿比特龙形成,且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成.
排泄在mCRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期(均数±SD)为12±5小时.
口服14C-醋酸阿比特龙后,从粪便和尿液中分别回收约88%和5%放射性剂量.
粪便中存在的主要化合物为本品原形和阿比特龙(分别为给药剂量的55%和22%).
肝功能损害患者在基线轻度(n=8)或中度(n=8)肝功能损害(分别为Child-PughA和B级)受试者和8例肝功能正常的健康受试者中,评估了阿比特龙的药代动力学.
基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1000mg后,阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.
1倍和3.
6倍.
在轻度和中度肝功能损害受试者中,阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时.
尚未在基线严重肝功能损害(Child-PughC级)患者中研究本品(见【用法用量】和【注意事项】).
另一项试验在8例基线有严重肝功能损害(Child-PughC级)的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学.
与肝功能正常的受试者相比,基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量(AUC)增加约7倍.
此外,试验发现,基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低,因而严重肝功能损害受试者的游离药物31部分的暴露量增加了2倍.
(见【用法用量】)肾功能损害患者在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者(n=8)和肾功能正常的受试者(n=8)中,评估了阿比特龙的药代动力学.
在终末期肾病患者组中,透析后1小时空腹单次口服1000mg本品,并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析.
结果显示与肾功能正常受试者相比,接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000mg后阿比特龙全身暴露量并未升高(见【注意事项】).
药物相互作用使用人肝微粒体的体外研究显示,阿比特龙是CYP1A2、CYP2D6和CYP2C8的强抑制剂,且是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂.
一项体内药物相互作用试验中,本品1000mg每日一次与泼尼松5mg每日2次合并给药时,右美沙芬(CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.
8和2.
9倍.
右美沙芬活性代谢物右啡烷的AUC增加1.
3倍左右(见【药物相互作用】).
一项临床研究中,测定本品1000mg每日1次(加泼尼松5mg每日2次)对单次口服100mg茶碱(CYP1A2底物)的影响.
未观察到茶碱全身暴露量升高.
阿比特龙在体外是CYP3A4的底物.
尚未在体内评估强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响.
须避免或慎用强CYP3A4抑制剂和诱导剂(见【药物相互作用】).
QT间期延长在一项多中心开放单臂临床试验中,33位mCRPC患者在进餐前1小时或进餐后2小时服用了1000mg本品,每日1次,同时合并服用5mg泼尼松,每日2次.
直到第2周期的第2天QTc间期较基线没有大的变化(如>20ms).
然而,由于临床试验设计的局限性,不能完全排除本品可能小幅延长QTc间期(如<10ms).
【贮藏】15~30°C之间保存.
【包装】高密度聚乙烯圆瓶,120片/瓶32【有效期】24个月.
【执行标准】JX20130141【进口药品注册证号】H20150264【生产企业】企业名称:PatheonInc.
生产地址:2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario,L5N7K9,加拿大国内联系方式名称:西安杨森制药有限公司地址:陕西省西安市万寿北路34号邮政编码:710043咨询电话:4008889988传真号码:(029)82576616