层析seo监测

有机化学ChineseJournalofOrganicChemistryNOTE*E-mail:xinchen@cczu.
edu.
cn;xqsun@jpu.
edu.
cnReceivedNovember18,2012;revisedDecember6,2012;publishedonlineDecember20,2012.
ProjectsupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(Nos.
21272029,81272982).
国家自然科学基金(Nos.
21272029,81272982)资助项目.
634http://sioc-journal.
cn/2013ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.
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Chem.
2013,33,634~639DOI:10.
6023/cjoc201211015研究简报β2-AR激动剂BI-167107的合成王江波aSeungkirlAhnbAlemW.
Kahsaib刘蓉c任杰a胡昆a孙小强*,c陈新*,a(a常州大学制药与生命科学学院常州213164)(bDepartmentofMedicine,DukeUniversityMedicalCenter,Durham,NC27710,USA)(c常州大学石油化工学院常州213164)摘要BI-167107是一种新的长效β2肾上腺素受体(β2-AR)激动剂,在鉴定G蛋白偶联受体(GPCR)/配体络合物的结构方面具有重要应用.
以2-硝基间苯二酚为原料,经过七步反应,合成了目标化合物,其结构经1HNMR,13CNMR和MS确证.
此合成路线的优点是避免了使用有毒试剂,可以便捷地用于制备较大量的BI-167107及结构相近的苯并噁嗪类化合物.
关键词BI-167107;β2肾上腺素受体;激动剂;GPCR;苯并噁嗪;合成Synthesisofβ2-ARAgonistBI-167107Wang,JiangboaAhn,SeungkirlbKahsai,AlemW.
bLiu,RongcRen,JieaHu,KunaSun,Xiaoqiang*,cChen,Xin*,a(aSchoolofPharmaceuticalandLifeScience,ChangzhouUniversity,Changzhou213164)(bDepartmentofMedicine,DukeUniversityMedicalCenter,Durham,NC27710,USA)(cSchoolofPetrochemicalEngineering,ChangzhouUniversity,Changzhou213164)AbstractBI-167107isanewlong-actingβ2-adrenergicreceptor(β2-AR)agonist,andhasimportantapplicationindeter-miningthecriticalstructuresofreceptor/ligandproteinscomplexofG-protein-coupledreceptor(GPCR).
Byemploying2-nitroresorcinolasstartingmaterial,apracticalsyntheticrouteforBI-167107hasbeendeveloped,involving7-stepreactions.
Thestructureofthetargetmoleculehasbeenconfirmedby1HNMR,13CNMRandMStechniques.
TheadvantagesofthesyntheticrouteincludeavoidinguseoftoxicreagentsandbeingsuitableforscaleuppreparationofBI-167107andotherben-zoxazinederivatives.
KeywordsBI-167107;β2-adrenergicreceptors;agonists;GPCR;benzoxazine;synthesisG蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)是一大类膜蛋白受体的统称[1].
这类受体的共同点是其结构中都有7个跨膜α螺旋,且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点.
GPCR参与了很多细胞信号转导过程,结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路,最终引起细胞状态的改变[2,3].
通过调节有关GPCR介导的信号传导可以治疗抑郁症、精神分裂症、失眠高血压、虚弱、焦躁、紧张、肾功能衰竭、心脑血管疾病和炎症等病症[4].
实际上,目前世界药物市场上大约40%的药物都是以GPCR作为靶点[5,6].
这些药物是作为GPCR的激活剂(agonist)或拮抗剂(antagonist)[7].
β2肾上腺素能受体(β2-AR)是一类由肾上腺素激活的GPCR,在调节心脑血管和肺部功能方面具有重要作用,也是结构和功能被最广泛研究的膜蛋白之一[8].
β2-AR激动剂和拮抗剂是重要的GPCR类药物.
其中,β2-AR激动剂由于具有引起支气管扩张的作用,故用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)[9].
BI-167107是德国BoehringerIngelheim公司开发出来的长效β2受体激动剂(long-actingβ2agonists,LABA)[10],其结构中含有苯并噁嗪酮母环和侧链胺基ChineseJournalofOrganicChemistryNOTEChin.
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2013,33,634~6392013ChineseChemicalSociety&SIOC,CAShttp://sioc-journal.
cn/635(Scheme3).
2011年,美国斯坦福大学Kobilka教授领导的研究小组[11]利用BI-167107同β2-AR的特异性亲合作用,在国际上首次得到了活化状态下β2-AR/G蛋白的络合物(即GPCR的受体/配体络合物)的高清晰度晶体结构.
这一突破性研究成果为未来开发高效而专一的β2-AR类新药物提供了直接的结构生物学基础,这也是Kobilka教授获得2012年诺贝尔化学奖的重要原因之一.
最近,本课题组与美国杜克大学医学中心Lefkowitz教授的实验室合作,研究另一种重要GPCR蛋白β-arrestin的结构与功能,因而需要克级数量的BI-167107.
出于商业利益考量,BoehringerIngelheim公司没有公开发表BI-167107的具体合成方法.
因此,我们针对BI-167107的结构特点,开发出了一条实用的合成路线.
1结果与讨论我们的初步研究结果表明,尽管BI-167107结构中含有一个手性碳原子,但在与β-arrestin蛋白的亲合作用中,BI-167107的消旋化物与单一对映体并没有表现出明显的差异.
因此,本文合成的目标化合物是消旋化BI-167107.
我们以2-硝基间苯二酚(1)为起始原料,在硝基苯中进行Fridel-Crafts酰基化反应,得到了2,4-二羟基-3-硝基苯乙酮(2),接着,在叔丁基醇锂作用下与苄溴反应[12],生成了2-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3),产率为53%.
3经过锌粉还原,将硝基还原成氨基,得到了2-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4),产率为82%.
然后,所得到的羟基苯胺4同氯代乙酰氯发生环化反应,生成了5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮(5),产率为94%(Scheme1).
我们最初的合成计划是将5进行氯化,转变成α-氯代酮6,后者被NaBH4还原成氯代醇7;在7环化成为关键的环氧化物8后,再同2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺(9,Scheme2)反应,即可得到BI-167107的前体化合物15(Scheme3).
我们的想法是,这条路线既可以合成消旋化目标化合物,也可以得到(R)-和(S)-构型的最终产物,因为α-氯代酮6可以在CBS还原条件[13]下被还原成(R)-和(S)-氯代醇,进而生成相应手性构型的环氧化物.
遗憾的是,在NaOH和EtOH/水体系[14]中,氯代醇7无法环化成为环氧化物8.
我们尝试了不同的碱和不同溶剂,均未能得到8,只得放弃了该条路线.
胺9是通过三步反应得到的(Scheme2):2-甲基苯甲醛(11)与碘化异丙基三苯基磷鎓盐进行Wittig反应[15],所生成的1-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯(12)在硫酸作用下同乙腈发生Ritter反应[16],得到N-[2-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-基]乙酰胺(13);接着,在KOH存在下,并在乙二醇中高温回流[17],13水解生成胺9.
顺便提一下,我们也尝试了α-氯代酮6与胺9的取代反应,但未能得到α-氨基酮10(Scheme1).
我们将注意力转到苯并噁嗪乙酮5的缩醛化物上.
Bouyssou等[18]用SeO2将4-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)酮氧化为相应的缩醛后,在乙醇中回流得到半缩醛,然后,与脂肪胺进行缩合反应,得到相应的α-氨基酮.
BI公司的Hoenke等[19]于2009年报道了缩醛14同胺9的缩合反应,但没有说明14的具体合成方法;而后者恰恰是合成目标化合物的关键中间体.
我们尝试用SeO2氧化5,但产率明显偏低.
考虑到SeO2的毒HOOHNO2HOOHNO2OBnOOHNO2OBnOOHNH2OBnOOHNOOClCH2C(O)ClBnOOHNOOClBnOOHNOHOClBnOOHNOOBnOOHNOOHNAc2O,AlCl3100℃,5hBnBr,LiOBu-tDMF,r.
t.
,20hZn,AcOHr.
t.
,2hCs2CO3,100℃,5h1234568%53%82%94%BnNMe3ICl2,DCMAcOH,H2O,65℃678NaBH4,MeOH0℃,2hNaOH,EtOHH2O,0℃~r.
t.
109,base82%95%.
Scheme1有机化学研究简报636http://sioc-journal.
cn/2013ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.
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2013,33,634~639CHOHNONH2PPh3I1112139n-BuLi,THFMeCN,H2SO4ethyleneglycolKOH,200℃93%30%60%Scheme2性,我们试验了其它的氧化剂,结果发现,以DMSO作溶剂,酮5在48%氢溴酸水溶液[20]作用下可以顺利转化为缩醛14.
其可能的反应机理是:氢溴酸与DMSO作用,生成溴,二甲硫醚和水;溴将5进行溴化,产生α-溴代酮A,进而水解,得到α-羟基酮B;接着,B被进一步溴化为α-溴代-α-羟基酮C,再水解即得到缩醛14(Scheme4).
不太稳定的14无需纯化,直接同胺9进行缩合反应,所生成的烯胺再被硼氢化锂还原,得到羟基胺15.
从5到15三步反应的总产率是57%(Scheme3).
最后,15经过催化氢化脱苄基,以97%的产率生成BI-167107.
最终产物的结构经过1HNMR和13CNMR以及质谱确证,HPLC检测纯度在98%左右.
使用同样的合成方法,我们合成了一系列新的苯并噁嗪衍生物,它们的具体合成方法和生测结果将另文发表.
BnOOHNOOOHOHBnOOHNOHOHNHOOHNOHOHN48%HBr,DMSO51415BI-167107(1)9,THF,r.
t.
,14h(2)LiBH4,0℃,3h97%57%(from5)H2,10%Pd/CMeOH,r.
t.
,4h55℃,20hScheme32结论我们研究了关键中间体5-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5)的有关反应,开发了一条实用BnOOHNOOOHBrBr2BnOOHNOOBrH2OBnOOHNOOOHBr2H2O-HBr-HBr-HBrABC5HBr+Me2SO-Me2S,-H2O14-HBrScheme4的合成路线,避免了使用有毒试剂,可以方便地用于制备较大量的β2-AR激动剂BI-167107.
另外,此方法也适用于合成其它的苯并噁嗪衍生物.
3实验部分3.
1仪器与试剂实验中用到的主要仪器有:DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司);RE-522A型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);AL204型分析天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司);ZF-I型三用紫外分析仪(上海顾林电光仪器厂);安捷伦1260型HPLC;安捷伦7820A型GC;岛津2020型LC-MS;BrukerAVANCE300/400MHz核磁共振仪(TMS为内标).
实验所用化学试剂和生产厂家包括:2-硝基间苯二酚(98%,安耐吉),醋酸酐(AR,阿拉丁),无水氯化铝(AR,阿拉丁),硝基苯(AR,阿拉丁),溴苄(99%,阿拉丁),叔丁基醇锂(97%,Sigma-Aldrich),锌粉(AR,江苏永丰化学试剂厂),乙酸(AR,阿拉丁),氯乙酰氯(98%,阿拉丁),碳酸铯(99%,Sigma-Aldrich),48%氢溴酸水溶液(安耐吉),二甲基亚砜(AR,上海晶纯试剂有限公司),硼氢化锂(95%,阿拉丁),10%Pd/C(AR,上海晶纯试剂有限公司),2-甲基苯甲醛(99%,阿拉丁);碘化异丙基三苯基磷鎓(98%,安耐吉),正丁基锂(2.
5M正己烷溶液;萨恩化学技术(上海)有限公司),乙腈(AR,上海凌峰化学试剂有限公司),乙二醇(AR,江苏强盛化工有限公司);其余所用溶剂(石油醚,二氯甲烷,乙酸乙酯)均为分析纯.
3.
2实验方法3.
2.
12,4-二羟基-3-硝基苯乙酮(2)的合成氮气保护下,在250mL三口烧瓶中分别加入硝基苯(135mL)和AlCl3(1.
91g,14.
32mmol),搅拌10min,ChineseJournalofOrganicChemistryNOTEChin.
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2013,33,634~6392013ChineseChemicalSociety&SIOC,CAShttp://sioc-journal.
cn/637再慢慢向混合溶液中分批加入2-硝基间苯二酚(10.
00g,64.
50mmol),再向溶液中滴加Ac2O(6.
40mL),于100℃下反应5h.
停止加热后,冷却到室温,将反应液倒入冰冷的2mol/LHCl(120mL)中淬灭反应.
混合液用乙醚萃取(200mL*2),合并有机相.
将有机相用2mol/LNaOH萃取(150mL*2),合并水相.
合并得到的水相用乙醚洗涤(50mL*4)后,再用2mol/LHCl调节到pH=1.
将生成的沉淀抽滤,水洗,于空气中干燥,得到暗黄色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=3∶1],得到亮黄色固体2(8.
64g),产率68%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:14.
85(s,1H),11.
35(s,1H),7.
90(d,J=9.
09Hz,1H),6.
63(d,J=9.
09Hz,1H),2.
62(s,3H).
3.
2.
22-羟基-3-硝基-4-苄氧基苯乙酮(3)的合成在250mL三口烧瓶中,将2(8.
64g,64.
5mmol)溶于DMF(85mL)中,在氮气保护下加入LiOBu-t(3.
51g),室温下搅拌10min.
加入苄溴(5.
21mL),室温下搅拌20h后,将反应液倒入冰水(50mL)中淬灭反应.
加入1mol/LNaOH(43mL),用乙醚洗涤(200mL*2).
冰水浴条件下,用2mol/LHCl(173mL)酸化至pH=1,有沉淀生成.
抽滤,水洗,于空气中干燥,得到黄色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=5∶1],得到淡黄色固体3(6.
72g),产率53%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:13.
07(s,1H),7.
76(d,J=9.
06Hz,2H),7.
41~7.
31(m,5H),6.
58(d,J=9.
06Hz,1H),5.
25(s,2H),2.
58(s,3H).
3.
2.
32-羟基-3-氨基-4-苄氧基苯乙酮(4)的合成在250mL三口烧瓶中,将3(6.
72g,23.
4mmol)溶于AcOH(68mL)中,慢慢分批加入Zn粉(6.
72g),室温下搅拌2h.
抽滤,将滤液倒入冰水(680mL)中,生成沉淀,抽滤,于空气中干燥,得到黄色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=1∶1],得到黄色固体4(4.
9g),收率82%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:12.
49(s,1H),7.
45~7.
34(m,5H),7.
16(d,J=8.
91Hz,1H),6.
50(d,J=8.
94Hz,1H),5.
17(s,2H),2.
55(s,3H).
3.
2.
45-苄氧基-8-乙酰基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5)的合成在100mL三口烧瓶中,分别加入4(4.
9g,19.
0mmol),NaHCO3(3.
54g)和DMF(30mL).
搅拌溶解后,向混合液中滴加氯乙酰氯(1.
70mL),室温搅拌2h后,加入Cs2CO3(7.
45g),加热到100℃,反应5h.
冷却到室温,将反应液倒入水(470mL)中淬灭反应.
用乙酸乙酯萃取(190mL*2)后,分别用水(280mL*2)和饱和食盐水(150*2mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏得黄色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=3∶1],得到浅黄色固体5(5.
30g),产率94%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.
98(s,1H),7.
55(d,J=8.
88Hz,1H),7.
42~7.
37(m,5H),6.
71(d,J=8.
91Hz,1H),5.
15(s,2H),4.
68(s,2H),2.
59(s,3H).
3.
2.
55-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-酮(6)的合成在250mL三口烧瓶中,依次加入二氯甲烷(100mL),AcOH(32mL),H2O(5mL),和5(5.
30g,17.
8mmol),室温搅拌溶解,然后,向混合液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(13.
66g,39.
2mmol),加热到100℃,反应20h.
冷却到室温.
在500mL三口烧瓶中,将反应液倒入5.
5%NaHSO3溶液(102mL)中,室温搅拌30min.
加入乙醚(190mL),有沉淀生成,抽滤,依次用适量水和乙醚洗涤,于空气中干燥,得到棕色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=2∶1],得到淡黄色固体6(4.
68g),产率79%.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.
85(s,1H),7.
65(d,J=7.
65Hz,1H),7.
43~7.
38(m,5H),6.
77(d,J=8.
00Hz,1H),5.
17(s,2H),4.
74(s,2H),4.
69(s,2H).
3.
2.
65-苄氧基-8-[(2-氯-1-羟基)乙基]-2H-苯并[b]-[1,4]噁嗪-3(4H)-酮(7)的合成在25mL三口烧瓶中,将6(150mg,0.
45mmol)溶于MeOH(5mL)中.
冰浴条件下,向混合液中加入硼氢化钠(26mg,0.
68mmol),0℃条件下反应2h.
将反应液小心倒入水(2.
0mL)中淬灭反应,减压蒸馏除去MeOH,用乙酸乙酯萃取(10mL*2),萃取液分别用水(2*5mL)和饱和食盐水(5mL*2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏得白色固体.
粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=3∶1],得到白色固体7(140mg),产率93%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.
82(s,1H),7.
41~7.
37(m,5H),7.
10(d,J=8.
64Hz,1H),6.
68(d,J=8.
67Hz,1H),5.
08~5.
12(m,1H),5.
09(s,2H),4.
64(d,J=15.
3Hz,1H),4.
59(d,J=15.
3Hz,1H),3.
79(dd,J=3.
5,11.
0Hz,1H),3.
61(dd,J=2.
7,11.
0Hz,1H),2.
72(d,J=4.
50Hz,1H).
3.
2.
72-甲基-1-(邻甲苯基)丙基-2-胺(9)的合成在250mL三口烧瓶中,加入碘化异丙基三苯基磷鎓(20g,46.
3mmol)和无水四氢呋喃(20mL).
冷却至0℃,向反应液中加入正丁基锂(2.
5mol/L己烷溶液;20mL,50mmol),搅拌半小时后,加入2-甲基苯甲醛(5.
56g,46.
3mmol)与四氢呋喃(50mL)的混合液,室温反应20h.
将反应液小心倒入冰水(130mL)中淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL*3),用水(30mL*2)和饱和食盐水(30mL*2)分别洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤,减有机化学研究简报638http://sioc-journal.
cn/2013ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.
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Chem.
2013,33,634~639压蒸馏,粗产物经柱层析纯化(洗脱剂:石油醚),得到透明液体12(4.
04g),产率60%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.
18~7.
10(m,J=3.
78Hz,4H),6.
23(s,1H),2.
25(s,3H),1.
92(s,3H),1.
72(s,3H).
将12(4.
04g,27.
6mmol)溶于乙腈(9.
5mL)中,在冰水浴条件下,分批加入浓硫酸(5.
60mL),室温反应17h.
将反应液倒入冰水(180mL)中淬灭反应,用10mol/LNaOH溶液调节溶液pH=7,用乙酸乙酯萃取(40mL*3),用水(30mL*2)和饱和食盐水(30mL*2)分别洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏,柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=3∶1],得到淡黄色固体13(1.
70g),产率30%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.
15~7.
09(m,4H),5.
21(s,1H),3.
09(s,2H),2.
34(s,3H),1.
93(s,3H),1.
33(s,6H).
在50mL三口烧瓶中,加入13(1.
70g,8.
28mmol),乙二醇(20mL)和KOH(3.
00g,53.
6mmol),于200℃下反应24h.
冷却至室温,将反应液倒入饱和食盐水(50mL)中,用乙酸乙酯萃取(30mL*3),用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL*2)分别洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏,粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=60∶1],得到黄色液体9(1.
25g),产率93%.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.
18~7.
11(m,4H),2.
72(s,2H),2.
36(s,3H),1.
14(s,6H);ESI-MS:m/z164[M+H]+.
3.
2.
85-苄氧基-8-(2,2-二羟基乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(14)的合成在50mL单口烧瓶中,加入5(1.
08g,3.
6mmol),DMSO(10mL)和48%HBr(1.
5mL),加热至55℃,反应20h.
冷却至室温,将反应液倒入冰水(50mL)中淬灭反应,用乙酸乙酯(60mL*3)萃取,合并萃取液用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)分别洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,得到黄色固体14,未经纯化,直接投入下一步反应.
3.
2.
95-苄氧基-8-(1-羟基-2-((2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(15)的合成在50mL三口烧瓶中,将上步得到的14溶于四氢呋喃(22mL)中,加入7(0.
63g,3.
87mmol),室温下反应14h.
将反应混合物冷却至0℃后,加入LiBH4(0.
23g,10.
6mmol),并在0℃下反应3h.
将反应液小心倒入冰水(55mL)中淬灭反应,用二氯甲烷(100mL*3)萃取,合并萃取液用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)分别洗涤,无水硫酸钠干燥.
粗产物经过柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=50∶1;V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=20∶1],得到黄色固体15(0.
95g),产率57%.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.
73(s,1H),7.
42~7.
37(m,5H),7.
20~7.
16(m,5H),6.
64(d,J=8.
00Hz,1H),5.
52(d,J=12.
00Hz,1H),5.
07(s,2H),4.
57(d,J=16.
00Hz,1H),4.
34(d,J=16.
00Hz,1H),3.
35(d,J=12.
00Hz,1H),3.
19~3.
24(m,1H),3.
02(t,J=12.
00Hz,1H),2.
37(s,3H),1.
38(s,6H);ESI-MS:m/z461[M+H]+.
3.
2.
105-羟基-8-(1-羟基-2-[(2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-基)氨基]乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(BI-167107)的合成在50mL单口烧瓶中,将15(0.
95g,2.
06mmol)溶解于MeOH(20mL)中,加入10%Pd/C(200mg),在常温常压下催化氢化4h.
用硅藻土滤除催化剂后,粗产物经柱层析纯化[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1],得到淡黄色固体BI-167107(0.
74g),产率97%.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.
92(s,1H),7.
15~7.
06(m,4H),6.
90(d,J=8.
64Hz,1H),6.
52(d,J=8.
43Hz,1H),4.
85(d,J=5.
58Hz,1H),4.
48(d,J=1.
83Hz,2H),2.
72(d,J=1.
83Hz,1H),2.
63(t,J=9.
00Hz,1H),2.
29(s,3H),1.
86(s,2H),1.
00(s,6H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.
43,144.
23,141.
20,136.
87,136.
42,131.
29,130.
20,126.
08,125.
19,122.
03,115.
15,108.
99,66.
94,65.
82,55.
12,48.
36,41.
77,25.
81,25.
50,20.
19;ESI-MS:m/z:371[M+H]+.
致谢我们衷心感谢2012年诺贝尔化学奖获得者、美国杜克大学医学中心RobertJ.
Lefkowitz教授对本课题的慷慨支持和鼓励.
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