reconnuchrome

COMPTERENDU/REPORTLavisiondespharmacienssurleChemotherapyFoundationSymposiumCompterenduducongrèsorganiséàNewYork(6–8novembre2013)*Pharmacists'PointofViewontheConferenceChemotherapyFoundationSymposiumReportOrganizedinNewYork(6–8November2013)O.
Aujoulat·F.
Basuyau·N.
Cormier·D.
Dautel·F.
DeCrozals·M.
Doly·M.
Duban·B.
Favier·I.
Madelaine-Chambrin·C.
Ollivier·M.
Paul·I.
Princet·E.
Serafini-Fougereau·F.
Tabary·J.
-F.
Tournamille·J.
-B.
ReyReule2décembre2013;acceptéle19décembre2013Lesauteurs2014.
CetarticleestpubliéenOpenAccesssurlink.
springer.
comRésuméLeChemotherapyFoundationSymposium,lecongrèsdel'hpitalduMountSina,s'esttenucommetouslesansàNewYork.
Entrelescongrèsdel'été(ASCOetESMO)etceuxdel'hiver(ASH,SanAntonioBreastCancerSymposium),lamajoritédesrésultats2013déjàpubliésouannoncéssontregroupésàl'occasiondececongrèsgénéralisted'oncologie.
Pendantlesquelquesjoursdecongrès,despharmaciensontassistéauxcommunicationsetlesrapportentici,enlesregroupantparorganes(hémato-logie,cancersdigestifs,cancersgynécologiques,cancersdusein,cancersurologiquesetcancersdupoumon,ORLetmélanomes).
MotsclésChemoterapyFoundationSymposium·PharmaciensAbstractChemotherapyFoundationSymposium,theCongressofMountSinaiHospital,isheldeveryyearinNewYork.
Between"summer"(ASCOandESMO)and"winter"(ASH,SanAntonioBreastCancerSymposium)conferences,themajorityofresultsalreadypublishedorannouncedin2013weregroupedontheoccasionofthisgeneraloncologycongress.
Duringthefewdaysofcongress,pharmacistsattendedmeetingsandpresentedreports,groupedbyorgan(hematology,gastrointestinalcancers,gynecologicalO.
AujoulatServicepharmacie,hpitalEmile-Muller,Mulhouse,FranceF.
BasuyauServicepharmacie,centreHenri-Becquerel,Rouen,FranceN.
CormierServicepharmacie,centreCatherine-de-Sienne,Nantes,FranceD.
DautelServicepharmacie,centrehospitalierdeValenciennes,Valenciennes,FranceF.
DeCrozalsServicepharmacie,institutSainte-Catherine,Dijon,FranceM.
DolyDépartementdepharmacie,centreJean-Perrin,Clermont-Ferrand,FranceM.
DubanServicepharmacie,centreGeorges-Franois-Leclerc,Dijon,FranceB.
FavierServicepharmacie,centreLéon-Bérard,Lyon,FranceI.
Madelaine-ChambrinServicepharmacie,hpitalSaint-Louis,Paris,FranceC.
OllivierServicepharmacie,hpitalClémenceau,Caen,FranceM.
PaulServicepharmacie,hpitalHenri-Mondor,Créteil,FranceI.
PrincetServicepharmacie,CHRlaMiletrie,Poitiers,FranceE.
Serafini-FougereauServicepharmacie,institutPaoli-Calmettes,Marseille,FranceF.
TabaryServicepharmacie,GCSUPCM,Montpellier,FranceJ.
-F.
TournamilleServicepharmacie,hpitalBretonneux,Tours,FranceJ.
-B.
Rey(*)Départementdepharmacie,institutJean-Godinot,1,rueduGénéralKnig,F-51100Reims,Francee-mail:jean-baptiste.
rey@reims.
unicancer.
fr*ArticleréaliséaveclesoutiendulaboratoireRoche.
Oncologie(2014)16:73-88DOI10.
1007/s10269-014-2366-7cancers,breastcancers,urologicalcancersandlungcancers,headandneckcancers,andmelanoma).
KeywordsChemotherapyFoundationSymposium·PharmacistsIntroductionMichelDolyC'estdevenumaintenantunrepèredansl'annéepharmaco-oncologique:laréunionorganiséeparleMountSinaHospitaldeNewYorksurlesinnovationsdanslapriseenchargethérapeutiquedescancers.
C'estunemanifestationàlaquelleparticipeunnombrelimitédespécialistesmaisquireprendlesdonnéeslesplusrécentesdechimiothérapieetderadiothérapiedescancers.
C'estdevenumaintenantégalementunetraditionque,grceaulaboratoireRoche,ungroupedepharmacienshos-pitaliersparticipeàcetteréunion,toujoursdefaontrèsactive.
Nousavonschoisi,eneffet,decroisernosregardssurlesdifférentescommunicationsetd'échangerentrenoussurnotreperceptionetnotrecompréhensiondecesinnovations.
C'estunexerciceexigentmaistrèsrichequipermetàchaquemembredecegroupedebénéficierdel'expertisedechacun.
Laqualitédenoséchangesnousaconduitsàsouhaiterunetraceécritedecetravail.
C'estl'objetdecetarticle,quenouscosignons,quiaétéécritparl'und'entrenoussurlabasedenoscomptesrendusetdenosdiscussions.
Ils'agitdoncd'untravailcollectifquin'aétépossiblequegrceàuneréellecomplicitéd'ailleurspartagéeavecnosinterlocuteursdulaboratoireRoche.
HématologieIsabelleMadelaine-Chambrin,CatherineOllivier,MurielPaulCommechaqueannée,lecongrèsétaittrèsricheencom-municationssurleshémopathiesmalignes.
Outrelescom-municationsdédiéesauxdifférentespathologies,ilestres-sortidecessessions,uncertainnombred'informationssurlesnouveauxtraitements.
Lespremiersd'entreeuxsontceuxquiciblentlesvoiesdesignalisation,notammentlesinhibi-teursdeBrutonkinaseetlesinhibiteursdePI3K,maisaussil'obinutumumab(unnouvelanticorpsmonoclonalanti-CD20)etuninhibiteurdeFLT3danslapriseenchargedelaLAM.
LerécepteurdescellulesB(Bcellreceptor[BCR])activedifférentesprotéinesquiaboutissentàl'activationdelaBrutonkinasequiactive,elle-même,d'autresvoiesdesignalisation,dontlavoiedelaPI3-kinase.
NouvellesmoléculesLepremiertraitementdontnousrapporteronslesdonnéesiciestl'ibrutinib(PCI-32765).
C'estuninhibiteuroraldelaBrutonkinase,indiquédanslesleucémieslymphodeschro-niques(LLC);ilsefixedefaonirréversiblesurlaBrutonkinase(ànoterquedesinhibiteursréversiblessontaussiencoursdedéveloppement).
Ilpeutêtreassociéauxthérapeu-tiquesdirigéescontreleCD20,avecdesréponsesobjectivestrèsimportantes.
Danslesdifférentesétudesdedéveloppe-ment,lesdosesutiliséesontétéassezvariablesavecunedifficultéàdéterminerladoseefficace.
Enrevanche,pourl'ibrutinib,ilaétémontréunerelationAUC-dose,linéaireavecunesaturationdessitesdelaBrutonkinaseenfonctiondel'AUC.
Ilaétémontréquel'AUCde160mg.
H/mlper-metunesaturationcomplète;ladoseoptimaledépendraitdoncdecettevaleurcible.
noterqu'entermesderelationPK-PD,ilyapeudethérapiescibléespourlesquellescetypederelationapuêtremiseenévidence.
Entermesdetolérance,l'ibrutinibsecaractérisepardesdiarrhéesimportantesd'apparitionparfoistrèsrapide(dèslapremièreprise),pouvantconduireàdesdéshydratationsmajeures,accompagnéesd'hyponatrémie;parmilesautreseffetsindésirablesobservés,despatientsontprésentédesnausées-vomissements,desépisodesd'hypertensionarté-rielle,ainsiquedespneumoniesinfectieusesdontilestdif-ficilededéterminersiellessontduesauproduitousiellessontunecomplicationdelaLLC.
Ledossierd'enregistre-mentdeceproduitestdéjàencoursdanslesLLC,leslym-phomesàpetitescellules,maisaussileslymphomesduman-teau.
DanslaLLC,l'efficacitésetraduitparunefontespectaculairedesganglions,maisaussiparunelymphocy-toseinitiale,enraisond'unpassagedeslymphocytesdelamoelleverslesang,suivied'unediminutionprogressiveaucoursdelapremièreannée.
L'ibrutinibaétéétudiédanslecadred'uneétudedephaseII,chezdespatientsgésdeplusde65ansetprésentantuneLLC.
Lesrésultatsontmontréuntauxderéponsesimilairechezdespatientsnafsetchezdespatientsenrechute;cependant,lasurviesansprogressionétaitde96%à26moischezlespatientsnafsalorsqu'ellen'étaitquede74%chezlespatientsenrechute.
Dansl'analyseensous-groupes,lespatientsquiprésentaientunedélétion17p(LLCdemau-vaispronosticetdoncdespatientsenimpassethérapeu-tique),letauxderéponseobjectiveaétéde60%,cequirendl'ibrutinibintéressantpourcettecatégoriedepatients.
L'ibrutinibseraprochainementdisponibleenATU(proba-blementdébut2014);sonenregistrementestencoursdanslecadred'uneprocédureaccéléréedelaFDAetd'autresessaissontencours,notammentenassociationaveclerituximab.
Parailleurs,ledéveloppementsepoursuitdanslecadredeslymphomesnonhodgkiniensindolentsetréfractaires74Oncologie(2014)16:73-88(phaseI);danscetteindication,letauxderéponseobjectiveestdel'ordrede60%,avec16%deréponsecomplèteetunesurviesansprogressionmédianede13,6mois;ilestànoterque,aucoursdecetteétudedephaseI,ladosemaximaletoléréen'apasétéatteinte.
Demême,dansuneétudedephaseIIchezdespatientsatteintsdelymphomediffusàgrandescellules,lesrésultatsmontrentdestauxderéponsetrèsprometteursavec40%deréponsechezlespatientsnafs(17%deréponsecomplète)etunesurviemédianededixmois.
Lesecondproduitsurlequelnousnousattarderonsestl'idelalisib(CAL101);c'estuninhibiteurdePI3Kdelta.
C'estunethérapieorale,administréeàladosede300mgrépartisendeuxdosesquotidiennes.
Leprofildetoléranceestunpeusimilaireàceluidel'ibrutinibavecdesréactionsàtypesdediarrhées,fièvre,rashcutané,maisaussiuneéléva-tiondesenzymeshépatiquesquinécessitentunesurveillanceparticulière.
CeproduitprésenteégalementunintérêtenassociationauxcytotoxiquesetauxthérapeutiquesciblantleCD20.
L'idelalisibaétéévaluédansuneétudedephaseIIchezdespatientsatteintsdeLLC.
Commepourl'ibrutinib,chezdespatientsdeprofilsimilaire,lesrésultatsmontrent80%deréponsechezdespatientsenrechute,unesurviesansprogressionmédianede17moiset,toutcommel'ibru-tinib,ceproduitmontreunintérêtchezlespatientsquipré-sententunedélétion17p.
Lorsqu'ilestassociéaurituximabouàl'ofatumumab,lesrésultatssont,làencore,impression-nantsavec(respectivement)destauxderéponseobjectivede90et94%etuntauxderéponsecomplèteàdeuxmoisde20%pourlebrasenassociationaurituximab.
Ilestànoterquel'étudeGS116,comparantrituximabseulàidelalisibassociéaurituximabchezdespatientspré-sentantuneLLCenrechute(modalitéthérapeutiqueaméri-caine,nonretrouvéeenEurope),aétéarrêtéeprématurémentenraisondestrèsbonsrésultatsdesurviesansprogression,enfaveurdel'association.
D'ailleurs,l'enregistrementauprèsdelaFDAaétédéposéetl'autorisationdemisesurlemarchédevraitintervenirtoutaussirapidementquepourl'ibrutinib.
Ensomme,deuxAMMvontêtreaccordéesquasisimul-tanémentàdeuxproduitstrèsefficacesdansunemêmeindication.
Enoutre,commepourl'ibrutinib,l'idelalisibaétéévaluédansleslymphomesnonhodgkiniensindolents,etlesrésul-tatsdecesétudesontégalementétébons,avec80%depatientsrépondeursetunesurviesansprogressionde17moisenviron.
Outrecesnouveautés,lelénalidomideaétélesujetdenombreusesprésentationslorsducongrès.
Lelénalidomideestunimmunomodulateurcytotoxiquequiinteragitaveclemicroenvironnementdelatumeur.
Lapremièreétudepré-sentéeétaitunessaidephaseIIchezdespatientsprétraitésparleprotocoleFCR,associantofatumumabetlénalidomide(10mg/jencontinuàpartirduneuvièmejoursuivantl'administrationdel'ofatumumab);lesrésultatsontmontréuntauxderéponseobjectivedeprèsde70%(tauxderéponsecomplète=24%),maisaussiunetoxicitéhémato-logiquelimitante(47%despatientsontprésentédestoxi-citésdegrade4).
D'autresétudes,dephaseIIetdephaseIII,pluspositivesontégalementétéprésentées,notammentchezdespatientsprésentantdeslymphomesnonhodgkiniensréfractairesavecdebonstauxderéponsedanstouslessous-typescytologiques(réponseobjectivedel'ordrede50%).
Parailleurs,l'étudeR2-CHOPenpremièrelignechezdespatientsavecdeslymphomesnonhodgkiniensagressifs,associantlénalidomide(25mg/j),rituximabetCHOPtousles21jours,amontréuntauxderéponseobjectivede98%avec83%deréponsecomplète;cependant,cetauxderéponseexceptionnelétaitassociéàunetoxicitéhématolo-giquemajeure(70%depatientsprésentantdestoxicitésdegrade4,nécessitantlerecoursauxG-CSF).
Enfin,unenou-vellemodalitéthérapeutiqueaétéprésentée,sansfaireinter-venirdetraitementcytotoxique,enassociantuniquementlerituximabaulénalidomide;cetteétudeaméricaineamontrédestauxderéponseobjectiveprometteursde90%.
Parmilesanticorpsanti-CD20(rituximab,ofatumumabetobinutuzumab),c'estl'obinutuzumab(égalementconnusouslenomdeGA101)quiaretenunotreattention.
C'estunanticorpsanti-CD20glycosylédontl'ADCCestaugmen-téeparrapportaurituximab.
Ils'agissaitd'uneétudedephaseIII(étudeCLL11,égalementprésentéeàl'ASCO2013)comparantlerituximabauGA101associéauchlora-minophènevslechloraminophèneseulchezdespatientsatteintsdeLLC.
Lesrésultatsontmontrédestauxderéponseobjectivede75%avecleGA101,66%aveclerituximabetde30%danslegroupetémoin(chloraminophènequi,defait,n'estplusunstandarddetraitement).
C'estcetteétudeCLL11quiconstitueledossierd'enregistrementduGA101.
Ledernierproduitprésentélorsdessessionsdececongrèsétaitlequizatinib(AC220)quiestuninhibiteurdeFLT3,indiquédanslesleucémiesaigüesmyélodesdemau-vaispronosticdusujetjeuneougé.
FLT3estunrécepteurmembranaireàactivitétyrosine-kinasequiestmutédans20à25%desLAM.
CetinhibiteurdeFLT3provoqueunedifférenciationcellulaireaveclesblastescirculantsquisontmisenapoptoseetlescellulesdelamoellequisedifféren-cientencellulesnormales(polynucléairesneutrophiles);ils'agitdoncd'unmécanismed'actionunpeuoriginal.
Ilestadministréàraisonde200mg/jetsonprofildetoléranceamontréunallongementdel'espaceQTàsurveillerenparti-culier,etdestoxicitéshématologiques.
Lesrésultatsdesétudescliniquesontmontréqu'ilétaitactifquelquesoitl'gedespatients.
Lestauxderéponsesontrespectivementde46et57%chezlespatientsjeunesetlespatientsgés.
Oncologie(2014)16:73-8875Cependant,ilpeutsurvenirdesrésistancesautraitementassezrapidement,en6à23semaines.
Unepartiedessessionsdédiéesàl'hématologietraitaitdesrécepteursTartificielsencoreappelésCARspourchi-mericantigenreceptor.
Cerécepteurcombineàlafoislespropriétésd'unanticorpsetcellesdurécepteurTdeslym-phocytes.
IlsontétéévaluésdanscertaineshémopathiesàcellulesBcommelaLLC.
LapartieextracellulaireduCARestreprésentéeparunanticorpssimplechane(scFv)dirigécontrelerécepteurCD19;cedernierétantunrécepteurexpriméàlasurfacedescellulesBàpartirdustadepré-B.
Lespartiestransmem-branaireetintracellulairecorrespondentàl'unitédesignali-sationdurécepteurT(CD3ζ,CD8,CD28,CD1-4BB).
UnefoisexprimésurleslymphocytesTaprèsmanipulationgéné-tique,ilseproduituneréactivationdeslymphocytesTcyto-toxiques,etce,indépendammentduCMH.
LeCD19présentsurlelymphocyteBestalorsreconnuparlescFvdel'anti-corpsetils'ensuitunelysedeslymphocytesB.
Aujourd'hui,c'estlatroisièmegénérationdecesCARsquiestdisponible:Letraitementcomprendplusieursphases:–aphérèse,quatresemainesavantletraitementpermetderécupérerleslymphocytesTdupatient;–manipulationgénétiqueafind'incluredanslegénomeduviruslaséquencecodantpourleCAR;–miseencontactdeslymphocytesTaveclesvirustransfectés;–incubationetphasedemultiplicationdesLTmodifiés;–chimiothérapieaplasiantechezlepatientpendantletempsdemanipulation:suppressiondesclonesmalins;–injectiondeslymphocytesTmodifiés.
Ils'ensuitunelysemajeuredeslymphocytesBavec,par-fois,unsyndromedelyse(risquedelymphopéniemajeurechezlespatients,mêmedeuxansaprèsletraitement).
Deuxessaisontétéprésentéspendantlecongrès,l'essaiUPenn(huitpatientsencinquièmelignedetraitementpourcertains)etl'essaiMSKCC(quatrepatients)enrechuteaprèsallogreffe,chezdespatientsavecuneLLC;lesCARsinjec-tésétaientdifférentsdanslesdeuxessais(deuxièmegénéra-tionpourl'essaiMSKCCettroisièmegénérationpourl'essaiUPenn).
Ilyaeu,respectivement,troisréponsescomplètesetdeuxréponsescomplètespourlesessaisUPennetMSKCCrespectivement.
Ils'agitdonclàdethérapiestrèsprometteuses.
suivre…LymphomesdumanteauUncertainnombredecestraitementssontévidemmentretrouvésdanslapriseencharged'autrespathologies,àcom-mencerparlelymphomedumanteau.
Cettepathologieestrare(7%desLNH)etc'estunemaladieincurableendehorsdel'allogreffedecellulessouches.
Elletoucheprincipalementdeshommes(sex-ratioh/f:3/1),d'gemoyende58ans,etelleestsouventdécouverteàunstadeavancé(stadeIV).
Leurprésentationesttrèsvariée(symptomatologiedeslymphomesB,fièvre,sueursnocturnes,pertedepoidspassystématique-mentretrouvée),cequirendleurdiagnosticdifficile.
L'élé-mentpermettantd'affirmerlediagnosticestlatranslocationchromosomiquet(11;14)(q13;q32),quijuxtaposelegèneCCND1augènecodantpourlachanelourdedesimmuno-globulines,entranantuneexpressionanormalementélevéed'unrégulateurducyclecellulaire,lacyclineD1,danslenoyaudescelluleslymphomateuses;d'unpointdevueimmunophénotypique,lelymphomedumanteausecaracté-riseparunprofilCD10–,CD23–etCD5+.
Classiquement,lespremièreslignesdetraitementsontdesassociationsdetypeR-CHOP,RHYPERCVAD,R-CHOP+radiothérapieouR-bendamustineoudesprotocolesplusintensifsavecautogreffepourlessujetsjeunes.
Ainsi,auxtats-Unis,leschémaRHYPERCVAD+méthotrexatehautedose+autogreffedonnedestauxderéponsede97%,maiss'accompagned'untauxdedécèstoxiquestrèsimpor-tants;enEurope,leschémaR–CHOPalternéavecdespro-tocolesR–DHAPsuivid'autogreffedonnentdestauxderéponseidentiquesetestletraitementderéférenceactueldespatientsdemoinsde65ans.
Chezlespatientsgés,c'estlestandarddehuitcuresdeR-CHOPquidonnelesmeilleursrésultats.
Aprèsletraitementdepremièreligne,larechuterestettoutardinévitable.
Letraitementdesecondelignecomportedesagentsdechimiothérapienonencoreutiliséslorsdutrai-tementdepremièrelignedetypeR-ICE;R-ESHAP,R-B,R-VB.
Denouvellesoptionsthérapeutiquessontproposées,notammentlebortezomibquiauneautorisationdemisesurlemarchédanscecontexteauxtats-Unis.
Maisaussilabendamustine(AMMenpremièreligne,maispasendeuxièmeligne,bienqu'utiliséeenpratiquedanscecontexte)ouletemsirolimus(AMMenrechute).
Parailleurs,desproduitssontendéveloppementdanscetteindication,notammentl'ibrutinibetl'idelalisib(cf.
supra),maisaussi,l'ABT199quiestuninhibiteurd'apoptose.
Lorsdutraitementd'unlymphomedumanteau,silepatientestjeune(oufit),l'objectifestd'obtenirlarémis-sionlapluslonguepossibleetd'améliorerainsilasurviedespatients.
Pourlessujetsasymptomatiques,seposelaques-tionduchoixentrel'abstentionthérapeutiqueetletraitementintensif.
Enoutre,cetraitementdoit-ilcomporterlesnou-veauxproduitsnoncytotoxiquesC'estunequestionàlaquellechaquehématologuedoitrépondrepourcetypedepatients,etc'estréellementuneréponseaucasparcasqu'ilfautdonner.
l'inverse,chezlespatientsgés,l'objectifestdecontrlerlamaladie,avecdestoxicitésmoindresetunequalitédeviemeilleure;làencore,lamêmequestiondel'abstentionthérapeutiquesepose.
Enrevanche,silepatientdoitêtretraité,ilfautseposerlaquestiondel'optionR-76Oncologie(2014)16:73-88CHOPouR-bendamustine,del'intérêtdelamaintenanceparrituximab,maisaussidutraitementsansmédicamentcytotoxique(uniquementdesthérapiesciblées).
L'essaiprésenté(EMERGEMCL001)aveclelénalido-mideétaituneétudedephaseIIenmonothérapie,conduitechez134patientsenrechute,enprogression,ouprésentantunlymphomedumanteauréfractaireaubortezomib.
Lelénalidomideétaitadministréàladosede25mg/jpendant21jourssur28jusqu'àprogressiondelamaladie.
Lestauxderéponseobservésétaientdel'ordrede30%avec8%deréponsecomplètedanstouslesgroupesdepatients.
Laduréemédianederéponseétaitde16,6moisavecunesurviesansprogressiondequatremoisetunesurvieglobalede19mois.
Cesrésultatslaissentpenserquecetraitementpourraitpré-senterunintérêtdanscecadre.
Parailleursl'ibrutinib,maisaussil'idelalisib,ledasatinib,lefostamatinib(inhibiteurdeSyk),l'ABT199etlepalboco-clib(inhibiteurdecycline)ontégalementétéévalués.
L'ide-lalisibamontrédestauxderéponseglobalede40%enmonothérapie(avecunesurviesansprogressionde3,7mois)etdestauxderéponseaugmentésà80%lorsqu'ilestassociéaurituximab,àlabendamustineouauxdeux(rituximab+bendamustine).
Danscetessai,leprofildetolérancen'arienapportédenouveauparrapportauxdonnéesdéjàcitéesci-dessus.
Parailleurs,l'essaiAllianceA051201,concernantdespatientsenrechuteetassociantidelalisib,lénalidomideetrituximabestencoursetaucunrésultatn'estencoredisponible.
Enfin,l'ibrutinibadministréàladosede560mgencontinuparcyclesde28joursjusqu'àprogressionétaitbientoléréavec13%d'effetssecondairesdegrade3et8%degrade4:toxicitéprincipalementhématologique(11%deneutropénie,5%d'anémieet5%dethrombopénie);plu-sieursétudessontencoreencours.
Lespremiersrésultatsd'uneétudedephaseII,incluant111patientsontmontrédestauxderéponseactualisésen2012de74,5%avec35,3%deréponsescomplètes.
LaPFSetl'OSestiméesàunanétaientde53et67%,respectivement.
Cesuivipluslongconfirmel'activitéimpressionnantedel'ibrutinibdanslelymphomedumanteauenrechute/réfractaire,ainsiqu'unprofildetoxicitéfavorable,cequiaconduitàunenregistre-mentaccéléréduproduitparlaFDA.
Desessaissontencourschezdespatientsnafsdetraite-ment,enassociationavecbendamustine–rituximab(essaiMCL3002)etchezdespatientsenrechuteouréfractairesoùl'ibrutinibcomparéautemsirolimus(MCL3001).
MyélomesDepronosticaussimauvaisquelelymphomedumanteau,lemyélomeindolentquiévolueenmyélomemultipledoit-ilêtretraitépourévitercetteévolutionetrendrecettemaladiecurableavecunetoxicitéacceptableetunequalitédevienonaltéréeL'objectifdecetraitementestégalementdenepascompromettreletraitementdumyélomemultipleencasdeprogressionverscelui-ci.
Lescritèresdediagnosticàprendreencomptesontl'absencededéfaillanceorganiquemajeure,untauxdeplasmocytesdanslamoellesupérieurouégalà10%et/oudestauxd'IgMmonoclonalessupérieursouégauxà30g/dldanslesang.
Laprogressiondumyélomeindolentverslemyélomemultiplevarieenfonctiondunom-bredefacteursderisque:–dixansavecunseulfacteurderisque;–cinqansavecdeuxfacteursderisque;–1,9anavectroisfacteursderisque.
Celaexpliquel'intérêtd'untraitementprécocepourcederniergroupeàhautrisqued'évolutiondontladéfinitionn'estpasclairementétablie.
Cesfacteursderisquesont:–tauxsériqueducomposantmonoclonalsupérieurà30g/l;–infiltrationmédullairesupérieureà10%deplasmocytes;–etIRManormale;–ratioκ/λanormal(rapportdesimmunoglobulineslégèreskappaetlambdasécrétées;encasd'anormalitédecerap-port,lepronosticdelamaladieestmauvais);–immunophénotypageaberrent(>95%):critèrenonvalidepartoutesleséquipes;–réductiondesIgnormales.
Pourlemoment,touteslesrecommandationssontunani-mespournepastraitercesmyélomesindolentsendehorsdesessaiscliniques.
Cependant,lapublicationdestravauxdeMatteoetal.
enaot2013quiévaluaientl'utilisationduléna-lidomideassociéàladexaméthasonechezlespatientsàhautrisqued'évolutionpourretardercetteévolutionontapriorimontrél'intérêtd'unteltraitement.
Eneffet,letempsàpro-gressionn'estpasatteintdanslebrastraitementvslebrasobservationavecseulement15%despatientsquiontprogressé(vs59%despatientsdanslebrasobservation).
Respectivementdanslebrastraitementetdanslebrasobservation,lasurvieglobaleétaitde93%àtroisansetde76%àtroisans.
CesdonnéesdémontrentqueletraitementparREVDEXretardelaprogressionetprolongelasurvieetsembledoncavoirunintérêt,maiscetteétudeprésentedenombreuxbiaisméthodologiques.
cejour,letraitementparlénalidomidenedoitpasdépasserdeuxans,etl'évolutiondecespatientsprétraitésenphaseindolenten'estpascertaine.
Entoutétatdecause,lelénalidomiden'apasencored'AMMdanscecadre,etdesdonnéessupplémentairesdevrontvenirconfirmercesdonnées.
Defait,unepolémiquefaitrageactuellementsurladéfinitiondesgroupesàrisque,etcesrésultatssontàprendreaveclaplusgrandeprudence.
Unefoisquelesexpertsseserontaccordés,noussauronsquoifaire…LeucémiesàtricholeucocytesNousavonségalementretenuunecommunicationprésentantl'intérêtduvemurafenibdansletraitementdelaleucémieàOncologie(2014)16:73-8877tricholeucocytes(traitementdéjàutilisédansletraitementdumélanomemétastatique).
C'estuneleucémieàcellulesBquireprésenteenviron2%detouslescasdeleucémiesdel'adulte.
Lestraitementsdisponiblessont:–lesinterféronsαouβavecdestauxderéponsefaible,del'ordrede10%(ladisparitiondestricholeucocytesestrarementobtenueaveccestraitements);–lesanaloguespuriques(désoxycoformycineetcladribine),avecdemeilleursrésultats(75%deréponsecomplète),maislàencore,lapersistancedecellulestumoralesestobservéemalgréladisparitiondestricholeucocytes.
L'unedescaractéristiquesposantlerationneldel'utilisa-tionduvemurafenib(inhibiteurdeBRAF)dansletraitementdecesleucémies,estlaprésencedelamutationV600EdeBRAFchezplusde90%despatients.
L'étudedephaseIIquiaétéprésentéeincluaitdespatientsenrechuteaprèstrai-tementouenréponsepartielleaprèstraitementpardesana-loguespuriques.
Levemurafenibapermisdemontreruneactiontrèsrapideauniveaudeladiminutiondesleucocytesetdesplaquettes,àpartirdudeuxièmejourdetraitement.
Lesréponsescomplètesquisontobtenuesinterviennentgénéralement40joursaprèsledébutdutraitementetsecaractérisentparuneabsencedetricholeucocytesetunenor-malisationdesautreslignées.
Leseffetsindésirableslesplusfréquentssontlatoxicitécutanée,lesarthralgiesetlessyn-dromesmain-pied.
SyndromesmyéloprolifératifsLaplacedesinterféronsα-2adanslapriseenchargedelapolyglobuliedeVaquezetlathrombocytémieessentielle,ainsiquel'intérêtduruxolitinibdanslamyélofibroseontétérappelés.
Denouveauxtraitementsavecdesmécanismesd'actiondifférentsdeceuxconnusdanslesthérapeutiquescibléesontétébrièvementprésentés:–imetelstat(inhibiteurdestélémorases)danslathrombocy-témieessentielle:latéloméraseestuneenzymequiper-metd'ajouterauxextrémitésdeschromosomesdesséquencestélomériques,caràchaquedivisioncellulaire,ilexisteunepertede50à200nucléotides.
Ainsi,l'acti-vationdelatélomérasepermetd'augmenterlasurviedelacellule.
Cemédicamentaététestéchezdespatientsrésis-tantsouintolérantsauxtraitementshabituels:92,3%deréponsecomplète(normalisationdutauxdeplaquettes)auboutde6,1semainesenmoyenne.
–pentraxin-2ouPRM-51danslamyélofibrose:c'estuneprotéinerecombinantepermettantderégulerladifféren-ciationdesmonocytes.
Ainsi,ellepermetdediminuerlafibroseetderéduirelevolumesplénique.
–nutlin-3danslapolyglobuliedeVaquez:c'estuninhibi-teurdeMDM2,complexeintervenantnégativementdanslarégulationdep53.
MDM2estuneE3ubiquitineligaseinduisantladégradationdelaP53.
CommelescellulesCD34+présententuntauxélevédeMDM2,grceàlaNutlin-3,ilyarestaurationdel'apoptose.
SyndromesmyélodysplasiquesIlaétérappelélanécessitédemaintenirletraitementparazacitidinelepluslongtempspossible,cardesréponsestar-dives,au-delàdessixpremiersmoisdetraitementsontfré-quemmentretrouvées.
Cetteadministrationprolongéedoitêtreproposéeencasderéponsecomplète,partielleetmêmed'améliorationhématologiquetantqu'iln'yapasd'évolu-tionetqueletraitementestbientoléré.
Denouveauxtraitementsontétéprésentésainsiquedesassociationsdetraitements:–inhibiteursdesHDACenassociationàl'azacitidine,avecdesrésultatsdécevantspourl'entinostatetprometteurspourlevorinostat;–rigosertibdanslesRARB-1,RARB-2enrechuteaprèstraitementparazacitidine,inhibiteurdePI3Kisoformeαetβpermettantd'obtenir52%deréponsecomplète;–associationlénalidomide+azacitidine(phaseII).
CancersdigestifsDominiqueDautel,FranoiseDeCrozals,FlorenceTabaryCancersdupancréasAvantdes'intéresserauxthérapeutiquesducancerdupan-créas,uncertainnombredecommunicationssesontaxéessurl'épidémiologieetlagénomiquedecescancers.
Ils'agitduneuvième–dixièmecancerlepluscourantdanslemonde,etilreprésentelaquatrièmecausededécèsliéeaucanceravecuneaugmentationde1,5%paranetlasurvieàcinqansestde6%.
Uncertainnombred'altérationsgénétiquessontassociéesàcescancers,notamment90%despatientsprésententunemutationKRAS,maisaussid'autrestypesdemutationstellesquep16CDKN2A,TP53,SMAD4/TGFβR1+2,BRCA1,BRCA2…Toutaulongduprocessustumoral,etnotammentdanslaphaseprécancéreuse(quidureenmoyenne12ansenviron,lesmutationsgénétiques—dontKRAS—sontdéjàprésen-tes).
Aveclesprogrèsdelapharmacogénomique,desscoressontmaintenantétablispourdéterminerlasensibilitédestumeursàdestraitements.
Notamment,parmicesmar-queurs,hENT1estunbiomarqueurd'efficacitédelagemci-tabine;c'estunrécepteurnucléosidiquetransmembranaireexpriméparlatumeurquipermetlapénétrationintracellu-lairedelagemcitabine;ladéterminationduniveaud'ex-pressiondehENT1permetdeprévoirl'efficacitédelagem-citabine.
Siletauxestélevé,lagemcitabineseraefficace;en78Oncologie(2014)16:73-88revanche,siletauxestbas,lagemcitabineseramoinseffi-cace.
L'objectifdecetypededéterminationest,évidem-ment,denefaireprofiterdesthérapeutiquesquelespatientsquipourraientyrépondreetnepasperdredechancesi,aucontraire,lepatientseprésentecommerésistantautraitement.
Parmilesétudesquiontétéprésentées,entraitementdepremièrelignemétastatiqueducancerdupancréasnonpré-traité,deuxétudescomparantlagemcitabineàdenouveauxtraitementssontàsouligner:–PRODIGE4comparantleprotocoleFOLFIRINOXàlagemcitabinequiadémontré,enfaveurdelatripleasso-ciation,uneaméliorationdelasurvieglobale(11,1moisvs6,8mois)avecunhasardratio(HR)de0,57,soituneréductiondurisquededécèsde43%;–MPACTcomparantnab-paclitaxelassociéàlagemcita-bineàlagemcitabineseule,démontrant,làencore,unesupérioritédel'associationentermesdesurvieglobale(8,5vs6,7mois)avecuneréductiondurisquededécèsde28%.
Lescritèresdechoixentrecesdeuxnouvellesthérapeu-tiquesdépendentdel'étatgénéraldupatient;eneffet,pourrecevoirleFOLFIRINOX,lepatientdoitavoirunPSde0ou1etunbilanhépatiqueàpeuprèsconservé.
Laprobléma-tiqueduchoixentrelesdeuxtraitementsneseposeparactuellementenFrance,puisquelenab-paclitaxeln'estpasencoredisponible,mêmes'ilestmieuxtoléré.
Pourlestraitementsendeuxièmelignemétastatique,iln'apasétédémontréd'existenced'unstandardthérapeu-tique.
Lagemcitabineoule5-FUutilisésendeuxièmelignen'ontpasmontrédebénéficeparticulier,aumêmetitrequelaradiothérapie.
Fortheureusement,denombreusesmoléculessontactuel-lementendéveloppementdanscetteindicationavecdesessaisencours,notammentleciblagedesvoiesdel'IGR-1R,deRAS,del'EGFR,demTOR…Peut-êtrel'undecesproduitspermettra-t-ilunjourdemieuxtraitercespatients.
CancersgastriquesIln'ypaseudenouveautésprésentéesàcecongrèsausujetdescancersdel'estomacquisesitueauquatrièmerangdescancerslespluscourants(deuxièmecausedemortalitéparcancers)avecdessurviesassezcourtesdel'ordredehuitàdixmois.
Parmilesessaisprésentés,ilyavaittoutdemêmel'essaiTOGA,étudedephaseIII,quiapermisl'enregistre-mentdutrastuzumabdanscetteindication.
Ils'agissaitdecomparer,chezdespatientsprésentantuncancerdel'esto-macsurexprimantHER2:–capécitabine+cisplatine;–capécitabine+cisplatine+trastuzumab.
Lesrésultatsdecetessaiontmontréuneaméliorationdelasurvieglobaledanslebrasavecletrastuzumabavec13,8moisvs11,1mois,etuneréductiondurisquededécèsde26%(HR=0,74).
D'autresétudessontencours,notammentavecleTDM1.
Ils'agitd'uneétudeavectroisbrasdetraitementcomparantTDM1administrétouteslestroissemaines,TDM1adminis-trédefaonhebdomadaireetuntaxane.
L'analysedecetessaiestencours.
Parailleurs,desétudesavecdesinhibi-teursdel'EGF-R(cétuximabetpanitumumab)ont,elles,étéarrêtées,carnégatives.
Endeuxièmelignedetraitement,unessaidephasesI–IIfaisantintervenirlerilotumumab(anticorpshumaniséanti-met)aétéprésenté.
Ilvisaitàcomparerleprotocolederéfé-rence(épirubicine–cisplatine–Xeloda[ECX])associéauplaceboàcemêmeprotocoleassociéaurilotumumab.
Lesrésultatsontmontréquel'adjonctiondurilotumumabamé-lioraitlasurvieglobale(11,2vs8,9mois)etlasurviesansprogression(6,9vs4,6mois).
Cesrésultatsdevrontévidem-mentêtreconfirmésparuneétudedephaseIII.
Enfin,leramucirumab(anticorpsmonoclonalrecombi-nanthumaindetypeIgG1,antagonistedurécepteurauVEGF2)aétéutilisédansdeuxessaiscliniques:–essaiREGARDvsplaceboavecunesurvieglobalede5,2vs3,9moisetuneréductiondurisquededécèsde22,4%(HR=0,776);–essaiRAINBOW,enassociationaupaclitaxel,encours.
Leseffetsindésirablesassociésauramucirumabsontclas-siquement,danscetteclasse,desévénementscardiovascu-lairesàtyped'hypertensionartérielleetlesaccidentsthromboemboliques.
CancersdesvoiesbiliairesLesseulesdonnéesprésentéestrèsbrièvementconcernaientlacarcinogenèsedescancersdesvoiesbiliaires;ellefaitintervenirfortementl'activationdelavoiedesMAPKinases(activéedans75%descas),maisaussilesmutationsKRASquisontretrouvéeschezuneforteproportiondepatients(de10à45%descas).
Cesdonnéesconstituentlerationneldesessaisquisontconduitsaveclesthérapeutiquesciblées,notammentlesanti-MEK,leselumetinibetletrametinib,actuellementdéveloppésenphaseIetenphaseII.
CancerscolorectauxParmilesétudesprésentéesdanslecadredelasessiondédiéeauxcancerscolorectaux,c'estévidemmentdestratégiesdemaintenancequ'ilaétéquestion.
Troisétudesprincipalesontétéretenuesici:–essaiOPTIMOX2quiadémontréquelamaintenanceparLV5FU2étaitefficace;–uneétudesuissequi,aprèsunechimiothérapiedepremièreligneassociéeaubévacizumab,visaitàcomparerl'effica-citéd'untraitementdemaintenanceparbévacizumabseulàOncologie(2014)16:73-8879uneabstentionthérapeutique.
Cetteétuden'apasdémontréd'intérêtdubévacizumabenmaintenance,puisquel'amé-liorationdelasurvieglobalen'étaitpassignificative;–aucontraire,l'étudeCAIROIII,dedesignunpeudiffé-rent,apumontrercettedifférence;dansl'étude,lespatientsrecevaientuntraitementparCAPOX(capécita-bine–oxaliplatine),associéaubévacizumab.
larando-misationsoitletraitementétaitarrêté,soitlespatientsrecevaientuneassociationdecapécitabineetdebévacizu-mab;àlapremièreprogression(PFS1),leCAPOX-bévacizumabétaitréintroduitjusqu'àlasecondeprogres-sion(PFS2).
LesdonnéesdelaPFS1ontmontréunedifférencesigni-ficativeentrelebrasobservationetlebrascapécitabine+bévacizumab(8,5vs4,1mois),cequidémontreuninté-rêtdelamaintenance.
Demême,lesdonnéesdePFS2étaientsignificatives,maisavecuneaméliorationbienmoindre(11,5vs10,5mois)aprèsréintroductiondutraitementinitial.
Entermesdenouveautésthérapeutiques,ilaétépré-sentéunnouvelantimétaboliteoral,leTAS102,associationdetrifluridineetdetipiracil,quipermetd'obteniruneconcentrationdelatrifluridineauniveaucellulaire.
Ilafaitl'objetd'uneétudedephaseII,lecomparantauplacebochezdespatientsatteintsdecancercolorectalmétastatique,ayantdéjàreuaumoinsdeuxlignesdetraitementetrandomisésselonunschéma2:1.
Lesrésultatsontmontréuneamélio-rationdelasurvieglobale,passantde6,6moisaveclepla-ceboà9,0moisavecleTAS102etuneréductiondurisquededécèsde44%(HR=0,56).
L'analyseensous-groupesa,enoutre,démontréunbénéficesurlasurvieglobaleetlasurviesansprogressionchezlespatientsquiprésentaientunemutationdeKRAS.
Parailleurs,lesprincipauxeffetsindésirablesdécritsdanscetteétudeétaientàtypedediar-rhées,detoxicitéshématologiquesetdefatigue.
Ledévelop-pementdeceproduitsepoursuit,avecuneétudedephaseIII,incluantdespatientsKRASmutés.
Enfin,parmitouteslescommunicationsautourdescan-cersdigestifs,etenparticulierdescancerscolorectaux,c'estl'extensionduprofilagemoléculairedescancerscolorectauxquiaretenunotreattention,avecnotammentlesmutationsdelavoieRAS(KRAS,NRAS),maisaussilesmutationsdelavoiedePI3K:–profilagemoléculaireKRAS/NRAS:ilestétablique15%despatientsquiprésententuntypesauvagedeKRASpré-sententdesmutationsminoritairesdeRAS/NRASetdeBRAF;ils'agitdepatientsquis'ajoutentau40%depatientsprésentantunemutationdeKRAS.
Ilaétédémontré,dansdesétudes,unimpactdecesmutations:étudePRIMEcomparantFOLFOXàuneassociationFOLFOX–panitumumabquiamontréunbénéficedel'adjonctiondupanitumumabuniquementdanslegroupeRASsauvage;étudeFIRE3comparantFOLFIRI–bévacizumabàFOLFIRI–cétuximabchezdespatientsKRASsauvagesquiadémontréunbénéficedubrasFOLFIRI–cétuxi-mabchezlespatientsRASsauvageetdélétèrechezlespatientsRASmutés;cesdeuxétudespermettentd'insistersurlanécessitéderéaliseruneanalysecomplètedustatutRAS(KRAS/NRAS)despatientsavantdelestraiter.
–profilagemoléculairePI3K:10à15%despatientspré-sententdesmutationsdugènePIK3CA.
Uneétudeavecl'aspirineaétéconduitechezdespatientsprésentantcettemutationetelleapermisdemontrerunbénéficeentermesdesurviesansrechute;cettemutationsembledoncêtreunfacteurprédictifderéponseàl'aspirine.
CancersgynecologiquesOlivierAujoulat,FlorenceBasuyauLapremièrequestionquis'estposéeàl'occasiondesses-sionsdédiéesauxcancersgynécologiques,etnotammentdescancersépithéliauxdel'ovaire,consistaitàsavoirs'ilétaitpertinentd'utiliserdesschémashebdomadairesdepaclita-xel;apriori,lerationnelscientifiquereposesuruneffetantiangiogéniqueintéressantdecettemodalitéthérapeu-tique.
Autotal,unequinzained'étudescomparantl'adminis-trationdupaclitaxeltouteslestroissemainesàunschémahebdomadaireenassociationavecunseldeplatineontétéprésentées.
Uneseuleétudesurquinze,coordonnéeparleJGOG,amontrédesrésultatstrèspositifsdanscecontexteavecdesmédianesdesurvieglobaleà100vs62mois,enfaveurduschémahebdomadaire.
Ilestànoterquecetteétuden'ainclusquedespatientesasiatiques;enoutre,ceschémasembleapporterunbénéficeplusimportantpourlespatientesquiprésententdesrésidustumorauxsupérieursàuncentimètre.
Ceschémathérapeu-tiquepourrait-ilconstituerunstandard,pourquellespatientesetquelleenseraitladoseoptimalepuisquecesétudesontfaitétatdedosesdepaclitaxelallantde60à80mg/m2L'autrequestionquiaétésoulevéelorsdelasessionconcernel'intérêtdel'ajoutdubévacizumabautraitementprécédent(paclitaxelhebdomadaire),autraversdel'étudeGOG-262.
L'objectifdel'étudeétantdemettreenévidence,oupas,uneinteractionbénéfiqueentrelebévacizumabetleprotocolepaclitaxel–carboplatine.
Làencore,lesdeuxsché-masd'administrationdupaclitaxelétaientcomparésdanscetteétude,dontleschémacomportaitunbrasavecdupacli-taxeladministrétouteslestroissemainesetunbrasoùlespatientesrecevaientlepaclitaxeldefaonhebdomadaire.
Lesrésultatsontmontréqu'iln'yapasdedifférenceentrelesdeuxschémaslorsquelebévacizumabestajoutéautraite-mentcytotoxique;enrevanche,pourlespatientesquinerece-vaientpaslebévacizumab,lebénéficeduschéma80Oncologie(2014)16:73-88hebdomadaireestretrouvé,commedansl'étudeprécédente.
Ilsembledoncquel'ajoutdubévacizumabàunschémad'ad-ministrationhebdomadairedupaclitaxelnesoitpasfavorable.
Parailleurs,lasessionvisaitàfairelepointsurl'utilisa-tiondubévacizumabdansletraitementducancerdel'ovaire.
Pourcela,unesynthèsedesdifférentesétudesréa-liséesdanscecadreaétéprésentée:–GOG-218etICON-7enpremièrelignedetraitement;–OCEANSetAURELIAendeuxièmelignedetraitement.
Pourl'étudeICON-7,lesbénéficesobservésdanslespre-miersrésultatspubliésontétéconfirméslorsducongrès2013del'ESMO.
Danscetteétude,eneffet,lebénéfices'ex-primaitsurtoutpourlespatientesàhautrisque(stadeIIIréséquédemanièresuboptimaleoustadeIVetpatientesnepouvantpasbénéficierdechirurgie),avecunetraductiondecebénéficeensurviesansprogression,maissurtoutensur-vieglobale(différencessignificatives):–surviesansprogression:16,0vs10,5mois,enfaveurdubrasbévacizumab;–survieglobale:39,7vs30,3mois,toujoursenfaveurdubrasbévacizumab.
Cesdonnéesconfirmentcellesdel'étudeGOG-218etdémontrentl'intérêtdubévacizumabdanslecancerdel'ovaire.
Ilresteàpréciserladoseoptimaledebévacizumab,puisqueICON-7utilisaitdesdosesde7,5mg/kgetl'étudeGOG-218desdosesde15mg/kg.
Endeuxièmelignedetraitement,lesdeuxétudesanaly-sées(AURELIA:patientesrésistantesauxselsdeplatineetOCEANS:patientessensiblesauxselsdeplatine)ontdémontréaussil'intérêtdubévacizumab,quecesoitpourlespatientesprésentantuncancersensibleourésistantauxselsdeplatine.
Danslesdeuxétudes,ilyauneaméliorationdelasurviesansprogression:6,7vs3,4moispourAURE-LIAet12,4vs8,4moispourOCEANS.
Pourl'étudeAURELIA,lesdonnéesdesurvieglobalenesemblentpasêtredifférentes,enraisondenombreuxcross-overentrelesbrasdetraitement.
D'autresalternativesthérapeutiquesontégalementétéprésentéesrapidement,notammentdesinhibiteursdetyrosine-kinase(ciblantleVEGF),pourletraitementdecescancersgynécologiques;ilsembleraitainsiqueleninté-danibapporteunbénéficesurlespatientesàbasrisque,quelepazopanibsoitintéressantentraitementdemaintenance,queletrebananibaitégalementunintérêt…Pourlachimiothérapieintrapéritonéale,l'étudeprésen-tée(GOG-172,conduitechezdespatientesprésentantuncancerdel'ovaire)adémontréunbénéficeensurviepourlespatientes(Cochrane2006).
CerésultatestconfirméparlatrèslonguesurvieglobaledespatientesR0dansl'étudeGOG172(127,6moisdesurvieglobale).
LespatientesquienbénéficientleplussontcelleschezquiBRCA1estfaible-mentsurexprimé(onobserve36moisdedifférenceensurvieglobaleentrecellesquireoiventIPetIV).
Parailleurs,lorsdecettesession,aétéposéelaquestion:lecarboplatinepeut-ilremplacerlecisplatineparvoieintra-péritonéale.
Ilestpossibled'utiliserducarboplatineàlaplaceducisplatineàlaconditiond'utiliserauminimum400mg/m2decarboplatine.
Enrespectantcettecondition,unbénéficeensurvieglobaleestobservé(51vs25moispourdespatientesprésentantdestumeursdestadeIIIoudestadeIV).
Danslecancerducoldel'utérusàunstadeavancé,lebévacizumabaétéévaluéautraversdel'étudeGOG-240.
C'estuneétudedephaseIII,dontleschémaoùlespatientesétaientrandomiséesdansquatrebras:–paclitaxel–carboplatine;–paclitaxel–carboplatine–bévacizumab;–paclitaxel–topotécan;–paclitaxel–topotécan–bévacizumab.
Ilyavaitdoncdeuxgroupesdepatientes,àsavoir:–cellesquirecevaientdelachimiothérapieseule;–cellesquirecevaientdelachimiothérapieassociéeaubévacizumab.
Lesrésultatsontdémontréquel'ajoutdubévacizumabàlachimiothérapieamélioraitsignificativementlasurvieglo-baledespatientes(17,5vs14,3moisdanslebrasstandardcisplatine–paclitaxel),maisaussilasurviesansprogressionetletauxderéponse.
Celadit,l'ajoutdubévacizumabestégalementassociéàdeseffetsindésirablesplusimportantspuisque3à8%deseffetsindésirablesdecetteétudesontdirectementimputablesaubévacizumab.
Précisonsnéan-moinsquel'améliorationdelasurvieglobalen'apasétéaccompagnéeparunebaissedelaqualitédevie.
L'associationbévacizumab–cisplatine–paclitaxeldevientunstandarddanslapriseenchargeducancerducoldel'uté-rusàunstadeavancé(c'estlapremièrethérapeutiquecibléeàdémontrercela).
Quelquesmotsontégalementétéditsausujetdestraite-mentsanti-PARP(olaparib,rucaparib,niriparib,veliparib…),maislemessageàretenirdecettesessionestquelespatientesquibénéficientlemieuxdecesthérapeutiquessontcellesquiprésententunemutationdeBRCA.
Pourl'instant,l'avance-mentdestravauxn'estpasencoreassezpoussépourpouvoirdisposerdedonnéesdesurvieglobalenipourpouvoirdéfinirlesmeilleuresassociationsaveccesanti-PARP.
CancersduseinNicolasCormier,EmmanuelleSerafini-Fougereau,Jean-FranoisTournamilleParmilessessionsdédiéesauxcancersdusein,denom-breusesmoléculesendéveloppementontétéprésentées,danslecadred'étudesinvitro,chezl'animalouenphaseprécoce.
Ilyavaittrèspeudesessionséducationnellesauprogramme,finalement.
Oncologie(2014)16:73-8881DéplétionencuivredanslemicroenvironnementdestumeursIls'agissaitlà,peut-être,delaprésentationlaplusoriginaledelasessionsein.
Lerationneldecetteétudereposesurlefaitqu'ilexisteunegrandepériodedelatence(plusieursannées)avantlaphasemétastatique;avantl'apparitiondesmétastasessymptomatiques(diagnosticcliniquedelarechuteoudelaprogression),ilseproduitdeuxphasesbiendistinctes:–auniveaudelatumeurprimitive,ilyauraitunenichecomportantdescellulesHPC(hematopoieticprogenitorcells)qui,sousl'influencedel'activationduVEGFR1,constitueraientunenicheprémétastatiqueauniveauhépa-tique,avecdesmétastasesavasculaires;–dansunsecondtemps,cettenichesetransformesousl'ac-tionduVEGFR2,danslecadred'unswitchangiogénique,avecl'apparitiondemacrométastasesetl'apparitiondecellulesEPC(epithelialprogenitorcells).
Ilsemblequelecuivresoitessentielpouractiverlesmédia-teursangiogéniquesdurantlaphaseprémétastatique.
Lecui-vreconstitueraitainsiunmarqueurdel'évolutiontumorale,maisaussiuneciblepourunchélateurducuivre,letétrathio-molybdatequidiminueraitl'incorporationducuivredanslesenzymesessentiellesàlasynthèsedesfacteursangiogéniques.
Lesuivithérapeutiqued'unteltraitementfaitintervenirledosagedelacéruléoplasmine(méthodededosageindirecteducuivreplasmatique).
Letétrathiomolybdateestuntraite-mentadministréparvoieoralependantdeuxansetdontl'ob-jectifestdefairediminuerlesconcentrationsdecéruléoplas-mine(suividel'efficacitédelachélationducuivre).
Dansl'étudequiaétéprésentée,69patientesontétéincluseset,parmicelles-ci,laquasi-totalité(94%)présentaitunetumeurdestadeIII/IV.
Desrésultatsontpuêtrerecueillispour43patientesetils'avèrequeletétrathiomolybdateestunbonchélateurducuivre,notammentchezlespatientesavecdescancersduseintriple-négatifs.
Latolérancedecetraite-mentétaitbonne,malgréquelquestoxicitéshématologiquesdegrades3–4(sansautretoxicitédegrades3–4).
Cependant,ilressortdel'étudequelacorrélationentreladéplétionencuivreetletempsderechute/progressionesttrèsincertaine.
Malgrétout,l'analysedelasurviesansprogressionparsous-groupesestcohérenteaveclesrisquesderechutedéjàconnus.
Ilsembledoncqueladéplétionencuivrelimiteraitlasur-venuedesmétastases.
Ilyaurapeut-êtred'autresinformationssurcetteétudeaucongrèsdeSanAntonio,endécembre.
QuefaireencasderésistancedelavoieHER2ChezdespatientesquiprésententunerésistancedelavoieHER2/3,lasensibilitéauxtraitementsdecettevoiepeutêtrerestauréeparl'utilisationdepertuzumab,del'évé-rolimusoudesinhibiteursdePI3K.
Lepertuzumabaétéévaluédansl'étudedephaseIIICLEOPATRA,quicomparatdestraitementspardocétaxelettrastuzumab,auquelétaitajoutéounon,lepertuzumab.
Danscetteétude,ayantdémontrélasupérioritédelatripleassociationdanslapopulationgénéraledel'étude,uneana-lyseensous-groupesdespatientesprésentantunemutationdelavoiePI3Kamontréunmauvaispronosticassociéàcettemutationdanslesdeuxbrasdel'étude.
Parailleurs,dansl'étudedephaseIIIBOLERO2,ayantcomparél'intérêtdel'ajoutounondel'évérolimusàuntraitementparexe-mestane,ilaétédémontréuneaméliorationdelasurviesansprogressionavec10,6moisdanslebrasévérolimusvs4,1moisdanslebrasplacebo.
Enfin,d'autresétudessontencours(BKMBELLE-2[BKM120etBYL719]);ellesfontintervenirdesinhibiteursdePI3K,maislesrésultatsnesontpasencoreconnus.
D'aprèsl'orateurdelasession,danscessituationsderésistance,ilfaudraprobablementasso-cier,àl'avenir,l'hormonothérapieàdesinhibiteursdelavoiemTORoudelavoiePI3K…TamoxifèneLaprésentationdédiéeàl'hormonothérapiedanslestraite-mentsadjuvantsducancerduseinapermisderevenirsurlescommunicationspharesdelafind'annéedernière(SanAntonioBreastCancerSymposium2012)etdecetteannée(ASCO2013),maisaussisurlagrandequestionquiseposedésormaisautourdeladuréedetraitement;faut-iltraiterlespatientescinqans,dixansouàvieLesétudesATLAS(15000patientes)etaTTom(7000patientes)ontdémontréquelasurvieglobaleà15ansétaitamélioréedanscesdeuxétudes,aprèsuntraitementdedixans:–ATLAS:79,8vs75%(p=0,01);–aTTom:79vs76%(nonsignificatif).
Cependant,cestraitementsprolongésnesontpasdénuésd'effetssecondaires,notammentdesévénementsthrombo-emboliquesetdescancersutérinssecondairespourletamo-xifène,maisaussiuneaugmentationdelafréquencedel'os-téoporose,desfractures,desmyalgiesetarthralgiesaveclesantiaromatases.
Suiteàlaprésentationdecesrésultats,desschémasthérapeutiques-typesontétéproposésparl'orateur(Tableau1).
Au-delàdesproblématiquesdesurvieamélioréeavecdestraitementsprolongés,seposelaquestiondel'observancedespatientes,notammentavecleseffetsindésirablesgênantspourlaqualitédevie…Lespatientesaccepteront-ellesdepoursui-vreleurtraitementpendantcinqanssupplémentairesInhibiteursdePARPLacibledecetteclassedemédicamentsestlapoly(ADP-ribose)polymérase(PARP)quiestimpliquéedanslarépa-rationdelacellulecancéreuseprésentantunemutationdu82Oncologie(2014)16:73-88gèneBRCA(danslescellulesquineprésententpaslamuta-tionBRCA,laréparationsefaitparrecombinaisonhomolo-gue,viaungènesuppresseur).
L'olaparib(quiseraitbienttdisponibleauxtats-Unis)estuninhibiteurdePARPquiafaitl'objetd'uneétudededose,chez54patientes,comparantladosede100mgàladosede400mg(27patientesdanschaquebras).
Lesrésul-tatsontmontréunemeilleuresurviesansprogressiondanslebrasoùladoseétaitlaplusélevéeavec5,7vs3,8moispourlebras100mg.
L'olaparibestsoumis,commetouteslesthérapeutiquescibléesquasiment,àdesmécanismesderésistancefaisantintervenirlesmécanismesd'effluxetlesréversionsdemutationdugèneBRCA(ungèneBRCAmutépourraitredevenirnonmutépourrésisterautraitement).
Entermesdetoxicité,aucunedonnéen'aétécommuniquéedurantcecongrès.
Desétudesfaisantintervenircetteclassedeproduitssontencoursmaislesrésultatsnesontpasdisponibles(peut-êtreseront-ilspubliésàSanAntonio,endécembre…);notamment:–essaiBROCADE:veliparib+témozolomidevscarbopla-tine+paclitaxel±veliparibchezdespatientesprésentantuncancerduseinmétastatiqueetporteusesdelamutationBRCA;–essaiOLYMPIAD:olaparibvschoixdupraticien(capé-citabine,vinorelbineouéribuline)danslescancersduseinmétastatiques.
InhibiteursdecyclinesDanslacellulenormale,lecomplexecycline-CDK4/6eststabiliséparlaprotéineduRb(rétinoblastome);laprotéineRbréprimelecomplexecycline-CDK4/6.
DanslacellulecancéreuseER+,l'amplificationducomplexecycline-CDK4/6,associéeàunepertedeRb,setraduitparl'entréeenmitosedelacellule.
Leprinciped'utilisationdesinhibiteursdecyclineestdesefixersurlecomplexeet,ainsi,delestabiliserpouréviterl'entréeenmitose.
Leproduitquiestlechefdefiledecetteclasseestlepalbociclib,inhibiteurdeCDK4/6,maisilenexisted'autresendéveloppementactuellementenphaseprécoce(alvocidib,roscovitine).
C'estl'essaiTRIO18impliquantlepalbociclibquiaétéleplusdétailléaucoursdelasession;ils'agitd'unessaidephaseI/IIvisantàcomparerl'utilisationdelétrozoleassociéounonaupalbociclibchezdespatientesménopausées,atteintesd'uncancerduseinER+àunstadeavancé.
Centsoixante-cinqpatientesontétéinclusesdansl'essaidephaseII,etlesrésultatsontmontréuneaméliorationdelasurviesansprogressionavec26,1moisdanslebraspalbociclibvs7,5moisdanslebraslétrozoleseul;notamment,chezlespatientesHER2-,lessurviesétaientaussiamélioréesavec18,2vs5,7mois.
Danscetteétude,leseffetsindésirablesrencontrésétaientprincipalementdesneutropéniesdegrade3(quasimentunepatientesurdeux).
MargetuximabLemargetuximabestunnouvelanticorpsmonoclonalchi-mérique,dirigécontreHER2,quiprésentelemêmeépitopequeletrastuzumabetlamêmeactivitéantiproliférativeinvitro.
Pourlemoment,cetraitementn'afaitl'objetqued'uneétudedephaseI,quiaretenuladosede6mg/kg;ilenestnotammentressorti,entermesdetoxicité,qu'ilseproduisaitunsyndromederelargagenécessitantuneprémédication.
TraitementsadjuvantsdespatientesdebonpronosticLaprésentationasoulevéuncertainnombredequestionsquenouspensionsrésoluesàcejour,notamment:–l'étudeECOG2197,comparantuntraitementparquatrecyclesd'ACvsquatrecyclesd'AT,chezdespatientesprésentantentrezéroettroisganglionsenvahisetquiamontréuneabsencededifférencesignificativeàcinqansentrelesdeuxtraitements,miseàpartlatoxicité;–lacomparaisondesprotocolesACetdesprotocolesTCcheztouteslespatientesamontréquelesprotocolesTCétaientplusefficaces,maisplustoxiques;–chez1060patientesquineprésententaucunganglionenvahi,sixcyclesdeTAContétécomparésàsixcyclesdeFACetilaétédémontréquel'efficacitédecestraite-mentsétaitéquivalente.
Outrecesréponsesdéjàconnues,leCALBGaévaluédesmodalitésdetraitementchez3173patientes(étudeCALBG40101)faisantintervenirpaclitaxelvsprotocoleAC,maisaussil'utilisationdequatrecyclesdechimiothérapievssixTableau1Schémasthérapeutiquesproposéspourletraitementparhormonothérapie.
FemmespréménopauséesFemmespostménopausées5premièresannéesTamoxifèneTamoxifèneouantiaromatases5–10ansContinuertamoxifènesilesfemmesnesonttoujourspasménopausées.
Encasdeménopause,poursuivreletamoxifèneouchangerdetraitement(antiaromatases)ContinuerletamoxifèneouswitchverslesantiaromatasesChoixdelapatiente+++Oncologie(2014)16:73-8883cycles.
Latrèsgrandemajorité(94%)despatientesnepré-sentaitpasd'envahissementganglionnaireet80%despatientesétaientHER2–.
Lesrésultatsontmontréquesixcyclesdechimiothérapieétaientéquivalents,entermesd'ef-ficacité,àquatrecyclesetqueleprotocoleACestpluseffi-cacequelepaclitaxel,mêmes'ilssontplustoxiques(toxicitéhématologiqueetrisquesdemyélodysplasiesetdeLAMsecondaires).
Mêmesicestraitementsnesontpassuperpo-sablesaveclapratiqueeuropéenne(lespratiquesaméricai-nesnereposentpassurlesmêmesstandards),ilsconfirmentl'efficacitédesanthracyclinesensituationadjuvante.
Anticorpsanti-Trop2Ledernierélémentquenoussouhaitonsrapportericiestuneprésentationquiaportésurunnouvelanticorpsconjugué(pasuniquementutilisépourlescancersdusein,maisenrechutedestumeurssolidesenphaseI).
Ils'agitd'uneimmunoglobulineIgGk1,conjuguéeàsixmoléculesd'irino-técanetdirigéeversunantigènetrophoblastique,exprimédans80%descancersépithéliaux.
UnessaidephaseI(IMMU32)apermisdetesterdesdosescomprisesentre8et18mg/kg.
Lesrésultatssontintéressantsdanslescancersduseintriple-négatifs.
Iln'estpasdutoutcertainqueceproduitarriveraautermedesondéveloppement,maisonvoitbienquecesanticorpsconjuguéssontunepistederechercheactuelle…etd'ave-nir(commeleTDM1,notamment,quivientd'obtenirsonAMMeuropéenne).
CancersurologiquesBertrandFavier,IsabellePrincetCancersdelaprostateLepremierproduitquiafaitl'objetd'unecommunicationestl'orteronel,uninhibiteurdeCYP17A1quiinhibedeuxenzymesimpliquéesdanslasynthèsedesstérodesenbloquant:–laconversiondelaprégnénoloneenprogestéroneviala17-alpha-hydroxylase;–lasynthèsedelaDHEAviala20-lyasepourlaquelleilaunemeilleurespécificitéquel'abiratérone(ilendécouleunimpactplusfaiblesurlasynthèsedesstérodesetdoncdesdosesplusfaiblesdeprednisoneadministréesconcomitamment).
Dansl'étudedephaseIIquiaétéprésentée,97patientsatteintsdecancermétastatiquedelaprostaterésistantàlacastration,nonprétraitésparchimiothérapie,ontétéinclus.
Quatredosesontétéévaluées,associéesounonàlapredni-sone(300,400,600et600mg*2/j)etlesrésultatsontmontréunediminutiondestauxdePSAsupérieursà50%après12semaines,chez54%despatientsinclus,toutesdosesconfondues.
ParmilespatientsévaluablesselonlescritèresRECIST(51patientssurles97patientsinclus),dixpatientsontmontréuneréponsepartielleet22patientsavaientunemaladiestable.
Entermesdetolérance,lesprincipauxeffetsindésirablesétaientàtypedefatigueetdenausées.
SuiteàcetteétudedephaseII,uneétudedephaseIII(encours:l'étudeC21005)incluant1083patientsatteintsdecancermétastatiquedelaprostaterésistantàlacastrationetprétraitésparchimiothérapie(dontledocétaxel)aétéprésen-tée.
Cetteétudecomportaitdeuxbras:–400mg+5mgdeprednisone(deuxprisesquotidiennes);–placebo+5mgdeprednisone(deuxprisesquotidiennes).
L'analyseintermédiairedecetessaiamisenévidenceunesurvieglobaleéquivalentedanslesdeuxbras(p=0,26).
Cependant,l'étudesepoursuit,carilsembleraitquelesobjectifssecondairesaientmontrédesrésultatsintéressants.
Troisautresproduits(TOK001,ODM201etARN-509)ontétéprésentés:–leTOK001estuninhibiteurdeplusieursmécanismes(inhibiteurdelaCYP17-lyaseetantagonistedesrécepteursauxandrogènes)qui,dansdesétudesdephaseIetdephaseII,adémontrésabonnetolérance;–l'ODM201,évaluédanslesétudesARADES1etARA-DES2,adémontrédanstroissous-groupesdepatients(patientsnafsdechimiothérapieetd'inhibiteursducyto-chrome17,patientsprétraitésparchimiothérapiemaisnafsd'inhibiteursdeCYP17etpatientstraitésparinhibi-teursdeCYP17)queletauxderéponsevariaitselonl'ex-positionoulanon-expositionàdestraitementsantérieurs(respectivement65,32et9%);–l'ARN509estunantagonistedesrécepteursauxandrogè-nesquiafaitl'objetd'uneétudedephaseI/IIetquiadémontrésabonnetolérancemalgrédeseffetsindésira-blesàladosede240mg/j.
Danscecadre,ladiminutiondutauxdePSAdeplus50%à12semainesétaitmiseenévidencepour91%despatientsnonmétastatiques,pour88%despatientsmétastatiquesnonprétraitésetde29%chezdespatientsprétraitésparabiratérone.
UneétudedephaseIIIestencours,maisaucunedonnéen'estdispo-niblepourlemoment.
Enfin,pourlecancerdelaprostate(etcommedepuisplusieursannées),ilaétérapportédesdonnéessurl'utili-sationduRadium223quiaenfinobtenusonagrémentFDAaumoisdemai2013,souslenomdemarquedeXofigo.
L'essaidephaseIII(ALSYMPCA)avaitévaluél'utilisationdesixinjectionsdeRadium223(614patients)vsplacebo(307patients)chezdespatientsprésentantuncancerdelaprostateetdesmétastasesosseuses;pourmémoire,l'utilisationduradium223permettaituneaug-mentationde3,6moisdelasurvieglobale(14,9vs11,3mois)etunediminutiondurisquededécèsde30%84Oncologie(2014)16:73-88environ.
Enoutre,ledélaiavantlasurvenuedesdouleursliéesauxmétastasesosseusesétaitaussiaugmentéà15,6vs9,8mois.
Entermesdetolérance,cetémetteuralphapro-voquedeseffetsindésirablesàtypedediarrhéesetdetoxi-citéshématologiques,globalementbiengérées.
Cetraite-mentpourraitaprioriêtreutilisécheztouslespatientsatteintsdecancerdelaprostatemétastatiqueavecdesmétastasesosseuses;ilestégalementactuellementévaluéchezlespatientesatteintesdecancerdusein.
CancersdureinLapremièrecommunicationprésentaittouteslesétudesencoursdanslecancerdureinenphaseadjuvante.
Troisvoiesthérapeutiquessedégagentdecettesynthèse:lavoieduVEGF,celledemTORetlesautres:–lavoieduVEGF:essaisASSURE,PROTECT,SORCE,ATLAS,S-TRACetE2810;–lavoiemTOR:essaiEVEREST;–lesautresvoies:essaiARISER.
Danscesétudes,lesprincipauxmédicamentsutilisésétaientlesorafenib,lesunitinib,lepazopanibetl'axitinibpourlavoieduVEGF,l'évérolimuspourlavoiemTORetlegirentuximabpourlavoieautre.
Toutescesétudesreprésenterontplusde7700patientsetcesontlesrésultatsquiendécoulerontquipermettrontdedéfinirlastratégiethérapeutiquedepriseenchargeducancerrénalensituationadjuvante.
Uneautrecommunicationportaitsurlecabozantinibdanslecancerdureinetdelaprostate.
Ilad'abordétérappeléquelecabozantinib(XL184)estuninhibiteurdetyrosine-kinase,doubleinhibiteurduVEGFR2(bloquel'angiogenèse)etdelavoiecMET,(bloqueledéveloppementdesmétastasesetlacroissancetumorale).
Cemédicamentestencoursd'évalua-tiondanslecancerdelathyrodedureinetdelaprostate.
Lerationneldesonutilisationreposesur:–l'augmentationdelasécrétiondel'HIF1αaboutissantàlasynthèsedeVEGFetdeMETdanslecancerdurein;–l'existenced'unesurexpressionduMETetduVEGFdanslecancerdelaprostate.
Danscesindications,desétudesontdoncétéprésentéesaveclecabozantinib:–cancersdurein:étudedephaseIincluant25patientsquiavaientdéjàreuaumoinsdeuxlignesdetraitement.
Laposologieutiliséeétaitde140mg/jetlesrésultatsontmontréunesurviesansprogressionde14,7moisetuntauxderéponsepartiellede28%(maladiestabledans52%descas);enoutre,cetraitementsembleavoirunvéritableimpactsurlesdouleursosseuses;–cancersdelaprostate:étudedephaseIIvsplaceboincluant172patientsatteintsdecancermétastatiquedelaprostaterésistantàlacastrationetprétraitésparchi-miothérapie.
Danscetessai,leproduitétaitutiliséàladosede100mg/jetlesrésultatsontmontréuneamélio-rationdelasurviesansprogression(23,9vs5,9mois)etunestabilisationdelamaladiepour75%despatients.
Enfin,ladernièrecommunicationtraitaitdesnouveauxinhibiteursdetyrosine-kinasedontledovitinib.
Cemédica-ment,utiliséàladosede500mg/j,cinqjourssurseptétaitcomparé,dansuneétudedephaseIIIausorafenibchez570patientsatteintsdecancermétastatiquedurein,maislesrésultatsontmontréquelasurvieglobaleetlasurviesansprogressionn'étaientpassignificativesetquelestauxderéponseétaientidentiquesdanslesdeuxbras.
Ilestdoncpeuprobablequecetraitementsoitutilisédanslecancerdureindansunavenirproche.
Parailleurs,d'autresétudesdephaseIIIsontencoursaveclecabozantinibetlelenvati-nib,maislesrésultatsn'ontpasétécommuniqués.
CancersdelavessieDanscetteindication,iln'étaitpasquestiondethérapeu-tiquesciblées,maisbeletbiend'optimisationduprotocoledechimiothérapiedanslecadredecancerdelavessieensituationnéoadjuvante,encomparantunprotocoleconven-tionnel(MVACclassique)àunprotocoleditaccéléréoudosedense,permettantd'administrerlesmédicamentsauxmêmesdoses,maisavecdesintervallesplusrapprochés(tousles15jours,souscouvertdeG-CSF).
L'objectifprincipaldel'étudeAMVAC,essaidephaseII,étaitd'évaluerl'impactduMVACaccélérésurledélaidepriseenchargechirurgicaletdepréciserlatoléranced'unteltraitement.
Danscetteétude,lespatientsrecevaientdonctroiscyclesdeMVACaccéléré,suivisd'unechirurgieàlaneuvièmesemainedetraitement.
Quarante-quatrepatientsontétéincluset38%d'entreeuxontobtenuuneréponsepathologiquecomplèteavecuntraitementbientoléré.
L'interventionseconcluaitenindiquantquecetraitementpermetd'obtenirunraccourcissementdudélaiavantchirur-giechezcespatientsetqu'àl'avenir,ilfaudraitévaluerl'im-pactd'untelschémasurlasurvie.
Pourlapriseenchargedespatientstraitésdansuncontextemétastatique,ilaétéprésentéuntableaureprenantlesstratégiesthérapeutiquesconnues,sachantque,endeuxièmelignemétastatiquedesétudesimpliquantlebéva-cizumab(CALB90601)etl'OGX427sontencours.
Cancersdupoumon,cancersORL,mélanomesMichelDoly,MartineDubanCancersdupoumonL'immunothérapiedanslecancerbronchiquenonàpetitescellulesfaitpartiedescommunicationsparticulièrementOncologie(2014)16:73-8885intéressantes,avecnotammentlesinhibiteursdePD-1etdePDL-1.
LePD-1(programmeddeathprotein-1)estexprimésurleslymphocytesTetempêcheleuractivation;lestumeursexprimentàleursurfaceleligandduPD-1,lePDL-1;ilenressortunintérêtpuisquelaliaisonPD-1–PDL-1,eninhibantl'activationdeslymphocytesT,favo-riselacroissancetumorale.
Ils'agitdonc,pourcettethéra-peutiqueciblée,d'empêcherlaliaisonentrePD1etsonligand.
LesinhibiteursdePD-1endéveloppementsontnom-breux;parmieux,lenivolumabestactuellementétudiédansuneétudedephaseIII,àladosede3mg/kgadministrétousles15joursjusqu'àprogressionvsuntraitementpardocéta-xel,endeuxièmeoutroisièmelignedetraitementdanslescancersbronchiquesàpetitescellulesetlescancersnonàpetitescellules.
Cetessaiamontréquelatolérancedunivo-lumabétaitacceptablepuisqueleproduitestmoinstoxiquequel'ipilimumab(anti-CLA4),carilgénèremoinsderéponseinflammatoire.
Demême,lelambrolizumab(MK3475)estencoursdedéveloppementvsledocétaxeldanscesindications.
ParmilesinhibiteursdePDL-1,leMPDL3280Aestàunstadeencoreplusprécocededéveloppement(phaseI).
Ilsemblequelaréponseàcetraitementsoit,logiquement,fonctiondustatutimmunohistochimiquePDL-1delatumeur,etilapparatqu'ilestégalementbientolérépuisqu'iln'yaquetrèspeud'effetsindésirablesdegra-des3–4.
Cestraitementssontencoreencoursdedéveloppement,maislesperspectivesconsistentàdévelopperdescombinai-sonsthérapeutiquesciblantlesmécanismesclésdelarégu-lationdel'immunité,lebutétantdefaireremonterleslignesàl'immunothérapieetdelaplacerenamontdelapriseenchargethérapeutiquelorsquelamassetumoraleréduiteestplusfacilementcernable,voired'associerl'immunothérapieetlachimiothérapie.
Parmilesthérapeutiquesciblantdesvoiesdesignalisa-tion,destraitementsdirigéscontrelesmutationsALK-EML4sontaussiencoursdedéveloppement.
Cesmuta-tionstouchent3à4%despatients;ils'agitprincipalementdepatientsjeunes,non-fumeurs,sansprépondéranceeth-niqueetcespatientsprésententsouventdesadénocarci-nomesdetypemucineux.
Danscecadre,lecrizotinibadéjàuneAMM,avecdestauxderéponseimportants,del'ordrede60%etdestauxdesurviesansprogressionsupérieursàceuxobtenusaveclachimiothérapiecytotoxique.
Cepen-dant,ilexistedesrésistancesàcestraitements,associéesàlasurvenuedemétastasescérébrales.
Danscetteclasse,desmédicamentsdedeuxièmegénérationsontencoursdedéveloppementégalement;ils'agitdel'alectinib,del'AP26113etduLDK378.
Cesontdesproduitsquisontactifschezlespatientsnafsourésistantsaucrizotinib,avecuneefficacitéenparticuliersurlesmétastasescérébrales.
Pourlespatientsporteursdemutationsdel'EGFR,acqui-sesaprèstraitementparerlotinibougefitinib,desproduitssontdéveloppés,notammentpourlamutationp790del'EGFR.
Danscecadre,uneétudedephaseId'escaladededoseestencourschez56patientspréalablementtraitésparerlotinibavecleCO-1686,inhibiteurdetyrosine-kinaseciblantlesformesmutéesdel'EGFR.
Danscetteétude,ilaétéobservéunerégressiontumoralechezhuitdesneufpatientsprésentantlamutationp790.
Encoursd'étude,ceproduitafaitl'objetd'unemodificationdeformulationpouraméliorersabiodisponibilitéetréduiresatoxicité(cutanéeetdigestive).
Parailleurs,unantiangiogéniquemulticible,lenintéda-nib,ciblantleVEGFR1-3,lePDGFRetleFGFR1-3afaitl'objetdeplusieursétudesdephaseIII:–l'étudeLUME-LUNG1:ils'agitd'untraitementdedeuxièmeligne,administréàraisonde200mg,deuxfoisparjourencontinu,comparéauplacebo,enassociationavecledocétaxel;–l'étudeLUME-LUNG2:ils'agitdelamêmeétudeconduitechezdespatientsatteintsdecancersbronchiquesnonàpetitescellulesnonépidermodes,enassociationaveclepemetrexed,cettefois-ci.
Malheureusement,cesétudesn'étaientpasconcluantes,enraisond'unmanquedeciblagedespatientsàtraiter.
Uneautreétudeestencoursavecceproduit,chezdespatientsprésentantuneamplificationdeFGFR-1.
Enfin,lesinhibiteursdeRAFetdeMEKsontàl'étudeactuellementchezlespatientsporteursdemutationBRAFV600E,notammentavecuneassociationdevemurafenibetdetrametinib(anti-MEK).
Parailleurs,lacomparaisonduselumetinib(anti-MEK)audocétaxeln'apasmontréderésultatssatisfaisantssurlasurvieglobale,maisunavantagesignificatifsurlasurviesansprogression.
CancersdelatêteetducouActuellement,s'agissantdescancersdel'oropharynx,ilestétabliqueplusde80%descassontassociésàunstatutHPV+etque,quelquesoitletraitementmisenuvre,lasurvieglobaledespatientsdontlasérologieHPVestpositiveestsupérieureàcellesdespatientsdontlasérologieestnégative,avecunesurvieàcinqans30%supérieurechezlespatientsHPV+.
Seposedonclaquestiondesavoirquelestlemeil-leurtraitementpourlespatientsquiontunstatutHPV+.
Celaaétéévalué,pendantcetteréunion,autraversdedeuxessaisthérapeutiques:–essaiE1308:essaidediminutiondedosederadiothérapieaprèsunechimiothérapied'induction;lesrésultatsnesontpasconcluants;86Oncologie(2014)16:73-88–essaiQuaterback:essaidediminutiondedosederadiochimiothérapieaprèschimiothérapied'induction;cetessaiestencoursetlesrésultatsnesontpasdisponibles.
Parailleurs,ladiminutiondelamorbiditédestraite-ments,quipasseparcesréductionsdedosesderadiothéra-pieetdechimiothérapie,passeaussiparl'utilisationdesrobotschirurgicaux(chirurgietransbucale,notamment).
Làencore,lesdonnéesrelativesàl'utilisationdecesrobotsnesontpasdisponibles,maisonpeutretenirquelepronos-ticdespatientsHPV+estmeilleurqueceluidespatientsHPV–,mêmedanslesmaladiesàunstadeavancé(75%depatientsenvieaprèstroisans).
Laconclusionestque,àcejour,ilnefautpasréduirelathérapeutique(dosederadiothérapie,dosedechimiothérapie)endehorsdesessaiscliniques,enraisondel'absencededonnéesconcluantesencesens.
CancersdelathyrodeLescancersdelathyrodesonttrèsmajoritairementdescan-cersfolliculairesdifférenciés(97%descas).
Pourcescan-cersdifférenciés,letraitementreposesurlachirurgie(thy-rodectomie),laradiothérapiemétaboliqueàl'iode131etleblocagedelaTSH.
Danscertainscasderésistanceàl'iode131,quineconcerneque5à15%despatients(dontlasurvien'estquede2,5à3,5ans),iln'existepasdetraite-mentstandard.
Danscecadre,unessaidephaseIIIcompa-rantlesorafenib(400mg*2/j)auplacebo(étudeDECI-SION)chez417patientsamontréuneaméliorationdelasurviesansprogressiondanslebrassorafenib,sansamélio-rationdelasurvieglobale.
Suiteàcesrésultats,lesorafenibestencoursd'enregistrement.
Danscecontexte,lesautresétudescliniquesprésentéesétaient:–uneétudedephaseI(UPCC18310)chezdespatientspor-teursdelamutationV600EdeBRAF,nafsdetraitementouprétraitésparuninhibiteurduVEGFR2,ettraitésparvemurafenib:lesrésultatsdecetteétudeontmontrédestauxderéponsemeilleurspourlespatientsnafsdetouttraitement.
–uneétudedephaseIII(ASTRA)comparantleselumetinibauplacebopendantcinqsemaines,entraitementadjuvantdel'iode131àladosede100mCi.
L'objectifdecetessaiestd'évaluersilarésistanceàl'iode131pouvaitêtrelevéeavecl'associationauselumetinib.
Cetteétudeestencoreencoursetlesrésultatsnesontdoncpasdisponibles.
MélanomesCommedanslecancerbronchique,l'immunothérapieestévaluéedanslemélanome,puisquelePDL-1estsurexprimédans40à50%descas.
Uneétudeévaluantl'associationdel'ipilimumab(anti-CTLA4)etdunivolumab(anti-PD-1)apermisdemontreruntauxderéponseobjectivede40%etdesrégressionstumoralesdans31%descas.
Cependant,lestoxicitésdecesdeuxproduitss'associentaussietdoncleseffetsindésirablesdecetteassociationrestentimportants.
Parailleurs,troisétudesdephaseIsontencoursaveclenivolumab,lelambrolizumabetleMPDL3280.
Latoutedernièrecommunicationportaitsurleméla-nomedel'uvéedontlasurvieglobaleestdramatique,avec6à12moisdesurvieenmoyenneetpourlequelaucuntraitementn'existeàl'heureactuelle.
Danscecontexte,l'ipilimumabaétéévaluédansuneétudedephaseIIIquiapermisdemontreruncontrledelamaladiejusqu'àtroismois.
Parailleurs,unenouvellevoiefaitl'objetderecher-chesactuellement;ils'agitdelamutationdugèneGnaq(gènequicodepourlasous-unitéαdelaprotéineGquiestàl'originedusignallumineuxauniveaudelarétine).
ChezlespatientsporteursdelamutationGnaq,leselume-tinibaétéévaluédansuneétudedephaseIIIvsletémo-zolomideouladacarbazine.
Lesrésultatsdecetessaiontmontréunerégressiontumoralechez50%despatientssousselumetinibvs11%chezlespatientssoustémozo-lomideoudacarbazine.
Ilsemblecependantquelaréponseauselumetinibpourraitêtreindépendantedusta-tutmutationnelGnaq.
ConclusionEncoreunefois,cecongrèsafaitlepointsurl'actualitéencancérologieaprèslescongrèsdedébutd'année(ASCO,ESMO,pourlesprincipaux),maisaussisurl'actualitéàvenirdanslescongrèsdefind'année(ASH,SanAntonioBreastCancer…).
Cepointd'étape,plusquenécessaire,pourseposeretfairelepointsurl'actualitéestindispensableaupharmacien,notammentpoursamissiondegarantdubonusagedestrai-tementsetdelabonnepriseenchargedespatients.
Cesélé-ments,nousl'espérons,alimenterontvosdiscussionsdeRCPetleschoixthérapeutiquesàvenir.
Conflitsd'intérêt:Lesauteursdéclarentlesconflitssuivant:OlivierAujoulat,FlorenceBasuyau,NicolasCormier,DominiqueDautel,FranoiseDeCrozals,MichelDoly,MartineDuban,BertrandFavier,IsabelleMadelaine-Chambrin,CatherineOllivier,MurielPaul,IsabellePrincet,EmmanuelleSerafiniFougereau,FlorenceTabary,Jean-FranoisTournamille–Priseenchargedesfraisd'inscrip-tion,dedéplacementetd'hébergementpourlecongrèsMountSina2013parRoche.
Oncologie(2014)16:73-8887Jean-BaptisteRey–Liensd'intérêtpersonnels(honoraires,invitationsàdescongrès,troisdernièresannées):Amgen,ArchimedesPharma,Boehringer-Ingelheim,Eisai,IDIS,LeoPharma,MerckSerono,MSD,Mundipharma,Pfizer,Roche,ViforPharma–Liensd'intérêtassociatifs(montantssignificatifsperusparl'associationEuropéennedeforma-tionpourlespharmaciens,troisdernièresannées):Amgen,Boehringer-Ingelheim,Eisai,IDIS,Janssen,LeoPharma,LFB,Mundipharma,Roche–Liensd'intérêtinstitutionnels(relationspersonnellesouassociativesaveclespayeursetlesautoritésdesanté,troisdernièresannées):ARSChampagne-Ardenne,Institutnationalducancer.
OpenAccess:cetarticleestpubliésouslicenceCreativeCommonsAttributionquiautorisetouteutilisation,diffusionoureproductionsoustousformatsàconditionquelesréfé-rencesàl'auteuretàl'articleoriginalsoientclairementmentionnées.
88Oncologie(2014)16:73-88