用药韩国72人接种流感疫苗后死亡

2018年第4期药讯11目录药物研究我国学者在抗真菌药物发现及克服真菌耐药方面取得重要研究进展.
3我国学者在扶正中药生物网络机制研究上取得新进展.
3中国科学家发现绿茶提取物EGCG可抑制cGAS激活.
4科学家发现噬菌体在金黄色葡萄球菌的增殖和感染过程中的关键作用.
5超级细菌逃逸机制揭示.
5甘露糖可减缓肿瘤生长.
6新型抗生素MRX-4二期临床试验在美启动.
7FDA批准近20年来首个流感药物上市.
8临床合理用药国家药品监督管理局关于发布中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则的通告(2018年第41号)9关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)的通知.
16中国药学会发布"2018年公众十大用药误区"56药事管理关于印发国家基本药物目录(2018年版)的通知.
57关于加快药学服务高质量发展的意见.
61《关于加快药学服务高质量发展的意见》政策解读.
64关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知66关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知.
682018年第4期药讯12关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作的通知.
70《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读.
72国家药品监督管理局药品管理信息公告警惕苯溴马隆的肝损害风险.
75关注吡格列酮的膀胱癌风险.
77CFDA发布关于修订刺五加注射液说明书的公告.
79CFDA发布关于修订祖师麻注射液说明书的公告.
81药物警戒药物警戒快讯2018年第10期(总第186期)82药物警戒快讯2018年第11期(总第187期)88药物警戒快讯2018年第12期(总第188期)96陕西中医药大学附属医院药剂科构建交流平台传递药品信息促进合理用药服务临床、患者2018年第4期药讯13药物研究我国学者在抗真菌药物发现及克服真菌耐药方面取得重要研究进展2018年12月据国家自然科学基金委网站报道,在国家自然科学基金重点项目(项目编号:81630093)及面上项目(项目编号:81773786)等资助下,山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室娄红祥教授课题组在抗真菌药物发现及克服真菌耐药方面取得重要进展.
研究成果以"EffluxPump-mediatedResistancetoAntifungalCompoundscanbePreventedbyConjugationwithTriphenylphosphoniumcation"(抗真菌药物可通过共价连接三苯基膦基团逆转外排泵介导的真菌耐药)为题,于2018年11月30日在Naturecommunications(《自然通讯》)上发表.
论文链接https://www.
nature.
com/articles/s41467-018-07633-9.
世界上每年约有3亿人发生真菌感染,每年有超过160万人因真菌感染而死亡,超过疟疾和结核病的总死亡率.
目前临床上用于治疗真菌感染的药物种类有限,真菌耐药的广泛出现进一步加剧了真菌感染的治疗难度,因而开发新型抗真菌药物,发现克服真菌耐药的策略对治疗真菌感染具有重要意义.
该团队以致病真菌白色念珠菌为模型,首次通过建立荧光标记的野生菌和外排泵敲除菌共培养模型,对苔藓植物来源的萜类小分子库进行高通量筛选,发现了一批对敲除菌有活性而对野生菌无活性的化合物(PotentialEffluxPumpSubstrates,PEPSs),而这类型化合物在传统的筛选策略中常被忽略.
作者将这些化合物通过化学连接三苯基膦基团后即可变为对野生菌有效的抗真菌剂,并对各种耐药类型的真菌均表现出了强的抗真菌作用.
该方法大大拓展了抗真菌的药物发现渠道,而且为克服真菌耐药提供了一种有效策略.
该研究进一步通过化学修饰,得到一种与临床抗真菌药两性霉素B活性相当的杀菌剂IS-2-Pi-TPP,它可以有效清除对药物高度耐药的真菌被膜,并在小鼠皮肤真菌感染模型中表现出了良好的治疗效果.
该研究为抗真菌药物的发现提供了一种新途径.
我国学者在扶正中药生物网络机制研究上取得新进展2018年12月据国家自然科学基金委网站报道,在国家自然科学基金重点项目(项目编号:81630103)和重大研究计划集成项目(项目编号:91729301)等资助下,清华大学自动化系、信息国家研究中心李梢课题组从"生物网络"这一系统性的角度研究中医药生物学基础和整体调节机理.
课题组通过发展网络药理学、生物信息学新技术新方法,在扶正中药的生物网络机制上取得重要进展.
研究成果以"NetworkPharmacologytoUnveiltheBiologicalBasisofHealthStrengtheningHerbMedicineinCancerTreatment"(网络药理学方法阐释肿瘤扶正中药的生物学机制)为题,于2018年11月21日在Cancers(《癌症》)上发表,李梢2018年第4期药讯14教授为论文的通讯作者,博士生郑佳惠为第一作者,医学院王栋课题组在HTS2技术上给予了支持.
论文链接:https://www.
mdpi.
com/2072-6694/10/11/461/pdf.
《黄帝内经》认为,"正气内存,邪不可干".
"扶正"是中医药防治疾病的一个重要特色,很好地体现了中医学注重调节、而非对抗的诊疗智慧,在肿瘤等重大疾病的治疗中应用广泛.
然而,中药具有成分多、作用机制复杂等特点,扶正类中药的疗效机制目前仍不清楚.
李梢课题组率先提出中药作用的特点在于"网络靶标、系统调节".
通过进一步发展网络药理学方法,建立了参芪扶正、六味地黄等常见方药调节肿瘤和免疫关键通路的分子图谱.
该研究采用自主研制的drugCIPHER算法预测了47种常用中药所含1446种成分的靶标谱,采用基于高通量测序的基因表达高通量检测技术HTS2并行化检测了其中166种中药成分干预420个肿瘤或免疫相关基因的表达谱,同时分析了133种中药成分的公共活性数据,从而综合绘制了扶正中药成分调节肿瘤和免疫相关生物网络的分子图谱,较为系统地阐释了扶正类中药作用机制.
该研究发现,扶正中药成分的靶标显著富集在自然杀伤细胞、抗原提呈等免疫相关通路,人参、黄芪、六味地黄所含成分能够显著上调自然杀伤细胞、T细胞等通路的基因表达,且部分扶正中药成分能抑制细胞周期、凋亡等肿瘤信号通路的基因表达,并通过体内外实验,验证了没食子酰芍药苷等成分的抗肿瘤活性.
该研究为揭示扶正中药的作用机理、促进中药精准化提供了方向,提示扶正中药在肿瘤预防、肿瘤免疫调节方面具有进一步研发的重要价值.
中国科学家发现绿茶提取物EGCG可抑制cGAS激活2018年12月据科技部网站报道,近日国家生物医学分析中心张学敏院士课题组与李涛课题组合作在NatureImmunology上发表了题为G3BP1promotesDNAbindingandactivationofcGAS的研究论文,发现了一个新的cGAS(cyclicGMP-AMPsynthase,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶)调控因子G3BP1(GTPase-activatingprotein-(SH3domain)-bindingprotein1),G3BP1具有核酸结合能力,在细胞抗病毒免疫特别是抗RNA病毒免疫中具有重要作用.
他们还发现一种来自绿茶的天然小分子化合物EGCG(Epigallocatechingallate,表没食子儿茶素没食子酸酯)可以抑制G3BP1与cGAS的结合,从而抑制cGAS激活.
此外,研究者还利用自身免疫动物模型以及AGS病人(Aicardi–Goutièressyndrome,一种遗传性脑病,其特征是获得性小头畸形、基底节钙化、脑白质营养不良、脑萎缩、伴脑脊液淋巴细胞慢性增多和α-干扰素增高等)的细胞验证了EGCG在体内抑制cGAS的有效性.
该工作为AGS综合征等目前尚缺乏治疗手段的自身免疫性疾病提供了治疗策略选择.
2018年第4期药讯15cGAS-STING通路与许多疾病的发生密切相关,近年来围绕cGAS-STING通路开发抑制剂或者激动剂研究非常火热,最近的相关研究报道也是层出不穷.
2012年底,美国西南医学中心华人科学家陈志坚课题组首次鉴定出了天然免疫领域具有里程碑意义的DNA识别受体cGAS.
cGAS能直接检测细胞质DNA并通过下游关键蛋白STING(同MITA,2008年由武汉大学舒红兵院士率先发现)、IRF3最终激活下游I型干扰素信号.
今年7月份,Nature发文报道了STING的新型小分子抑制剂;11月初Nature上报道了STING的激动剂diABZI,通过激活STING则可有效释放T细胞并摧毁癌细胞,显示出在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力.
科学家发现噬菌体在金黄色葡萄球菌的增殖和感染过程中的关键作用2018年12月据科技部网站报道,德国蒂宾根大学等科学家在Nature杂志上发表了题为"Methicillin-resistantStaphylococcusaureusalterscellwallglycosylationtoevadeimmunity"的文章,探讨了噬菌体在维持金黄色葡萄球菌的增殖和感染过程中的关键作用.
金黄色葡萄球菌是最为棘手的导致人类感染的原因之一.
尽管通常情况下,生活在鼻腔、呼吸道和生殖组织中的金黄色葡萄球菌不会引发疾病,但是,与许多其他常居菌(residentbacteria)不同,金黄色葡萄球菌具有引起潜在致命感染的能力.
这种细菌似乎可以根据宿主的身体状况改变"入侵"策略,如在探测到宿主发生疾病引起的免疫防御能力下降时,细菌的种群就可以扩大到能够导致宿主死亡的水平.
大部分人体产生的抗体通过识别金黄色葡萄球菌细胞壁中壁磷壁酸(wallteichoicacid,WTA)发挥作用,科研人员发现一种来源于病毒的基因编码的蛋白酶可以通过改变WTA的结构以降低触发宿主的免疫应答.
在过去的50年中,金黄色葡萄球菌对抗生素的耐药性已成为一个日益严重的问题.
本研究一方面增进了人们对于人体与微生物之间相互作用关系的认识,即宿主与常居微生物之间微妙的平衡关系可能受到利益相关的第三方的影响;另一方面,在一些人所谓的"后抗生素时代"来临之际,鉴于耐药细菌的数量的增加以及可应用于临床的新抗生素研发的局限性,本研究对新的感染控制管理策略的开发具有一定借鉴意义.
超级细菌逃逸机制揭示2018年12月据《科技日报》报道,英国《自然》杂志近日发表了一项医学研究成果,一个国际研究小组最新发现,一种蛋白质能够成为超级细菌的"隐身斗篷",帮助耐甲氧西林金黄色葡萄球菌躲避人体免疫系统的识别和攻击.
该发现为未来治疗细菌感染提供了新靶点.
超级细菌被认为是全球医疗健康领域最具挑战性的目标之一,几乎让人类陷入了无药可用的窘境.
超级细菌指那些对多种传统抗生素具有耐药性的细菌,其中,耐甲氧西林金黄色2018年第4期药讯16葡萄球菌是较常见的一种,也是具有潜在致命性的一种.
幸运的是,它们虽然对抗生素有耐药性,但在人体内仍然会受到免疫系统的攻击.
然而,此前的研究显示,超级细菌除了顽强,还兼有"与时俱进"的能力——它们中的一些已经能躲避免疫系统的攻击,也正由于此,治疗它们引起的感染越来越困难.
此次,德国马克斯·普朗克胶体与界面研究所领导的一个国际团队报告称,他们在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌上发现了一种先前未知的蛋白质,并将它命名为TarP.
研究人员介绍,这种蛋白质可起到类似"隐身斗篷"的作用,正是它使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不被人类免疫系统发现,也让免疫系统无法产生针对这种细菌的抗体.
研究人员认为,这一发现意味着未来可以将这种蛋白质作为治疗细菌感染的新靶点,开发抑制其功能的药物,从而使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等病原体,在人体免疫系统面前"原形毕露",进而被免疫系统识别和攻击.
甘露糖可减缓肿瘤生长2018年11月据《科技日报》报道,英国《自然》近日在线发表的一篇肿瘤学论文显示,单独或结合化疗药物服用单糖甘露糖可以减缓小鼠的肿瘤生长.
这项研究被认为前景可观,但目前仍需要进一步的研究加以验证.
许多肿瘤会经历代谢变化,表现出葡萄糖摄取增加,由此引出了一个问题:服用不同类型的糖,是否能够影响肿瘤的生长鉴于此,英国癌症研究中心科学家凯文·莱恩及其同事,在最新实验中研究了甘露糖对肿瘤细胞生长的影响.
他们报告称,甘露糖减缓了肿瘤细胞生长,并提出甘露糖或许能够干涉葡萄糖代谢.
此外,结合化疗药物顺铂或阿霉素服用甘露糖,显著加剧了细胞死亡.
研究人员通过饲管(一周三次)和饮水(持续性地)让肿瘤小鼠服用甘露糖.
结果显示,这种疗法耐受良好,而且无论单独施用还是结合阿霉素施用,似乎都减缓了肿瘤生长.
细胞对甘露糖的敏感性与较低水平的磷酸甘露糖异构酶(PMI)相关.
研究团队测试了不同人类肿瘤(卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌)细胞中的PMI水平,结果参差不齐.
尤其值得注意的是,结直肠肿瘤的PMI水平较低,这意味着它们可能对甘露糖更敏感.
此外,结直肠癌小鼠服用甘露糖后,肿瘤发生明显减少.
研究人员总结表示,甘露糖疗法可能代表了一种简单而又安全的靶向多种肿瘤生长的方法.
2018年第4期药讯17新型抗生素MRX-4二期临床试验在美启动"与传统用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐万古霉素肠球菌(VRE)感染患者的噁唑烷酮类抗生素相比,Contezolidacefosamil(别名MRX-4)有望显著降低骨髓抑制毒性风险,而成为理想的替代治疗选择.
目前的噁唑烷酮类抗生素,尽管存在骨髓抑制毒性,但一直是抗多重耐药革兰氏阳性菌感染的'重磅炸弹'级药物.
"生物制药公司盟科医药首席医学官、医学博士巴里·哈夫金说.
2018年11月据《科技日报》报道,该报记者从盟科医药获悉,其新型抗生素MRX-4在美国的二期临床顺利完成首例患者入组,这一新药将用于治疗由包括MRSA和VRE在内的革兰氏阳性菌导致的急性皮肤和皮肤组织感染.
MRX-4是口服抗生素contezolid(MRX-I)的前药,后者正在中国开展治疗复杂性皮肤及软组织感染的三期临床研究.
急性皮肤和皮肤组织感染在临床上非常普遍,单美国一年就有约1000万门诊案例和几乎100万的住院患者.
根据相关报告,此类患者中约9%患有癌症,13%患有肾病,并且有近39%患有糖尿病.
不增加骨髓抑制毒性风险,并不通过肾脏代谢的新型抗生素治疗将能填补未满足的需求.
MRX-4可通过注射—口服序贯治疗使患者尽早出院,并可满足门诊患有多重耐药革兰氏阳性菌感染患者的口服药物治疗需求.
MRSA是世界上最常见的多重耐药人类细菌病原体,全球每年有数百万人感染,可引起皮肤、骨骼、肺部和血液等各种感染,并导致数万人因此死亡.
虽然市面上有一些用于治疗MRSA感染的抗菌药,但针对严重感染的口服药物却很少见.
门诊治疗以及从静脉注射向口服治疗的转变需要更安全的新型口服药物,从而为患者提供最大的方便,并且尽可能缩短住院时间和减少医疗支出.
"盟科医药的目标就是为医生提供一种新型抗生素,既对多重耐药菌高度有效,又比现有治疗方案拥有临床显著的安全性改善.
"哈夫金解释道,"我们相信目前口服的多重耐药革兰氏阳性菌药物都没有同时实现理想的活性、安全性和口服/注射切换的便利性,这正是我们努力通过contezolid这类药来解决的问题.
"这项二期临床试验计划在全美7个临床中心招募最多200名患者,以评价MRX-4口服和注射制剂进行10天—14天治疗的有效性和安全性,并与利奈唑胺对比.
这也是一项对医院治疗急性皮肤和皮肤组织感染患者的多中心、对照药对照、双盲试验.
此项试验预计将在2019年中完成.
盟科医药总裁兼首席执行官袁征宇说:"在美国开展MRX-4有效性的临床研究获得满意结果后,我们计划尽快启动全球的三期临床研究.
"2018年第4期药讯18FDA批准近20年来首个流感药物上市2018年10月据《科技日报》和美国趣味科学网站报道,美国食品和药品监督管理局(FDA)近日宣布,批准抗流感新药Xofluza上市,用于治疗12岁以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性流感患者.
这是近20年来,FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感新药.
Xofluza由日本盐野义制药公司和罗氏制药公司联合研发,是一种口服抗病毒药物,只需服用一次就可见效.
这项批准基于科学家对1800多人进行的两项研究结果,参与者分别服用Xofluza或安慰剂、Xofluza或不同的抗病毒流感药物.
与服用安慰剂的患者相比,在出现流感症状后48小时内服用Xofluza的患者,服药后症状开始减轻的时间和症状持续时间显著缩短.
而且患者释放病毒的时间也显著缩短,这有助于控制流感传播.
而第二项研究发现,Xofluza在治疗流感方面的效果与其他抗病毒药物一样好.
该药物通过抑制流感病毒中的聚合酶酸性核酸内切酶起作用.
流感病毒在复制的过程中,必须仰仗这种酶.
这与其他流感药物的原理不同.
例如,抗病毒药物达菲(Tamiflu,磷酸奥司他韦)通过阻断病毒复制所需的另一种酶——神经氨酸酶起作用.
显然,与其他药物相比,Xofluza靶向病毒复制周期的更早阶段.
FDA局长斯科特·戈特利布博士在声明中说:"这是近20年来,FDA批准的首个具有创新作用机制的新型抗病毒流感疗法.
每年有成千上万人感染流感,而且流感病毒可以对抗病毒药物产生抗药性,因此,安全有效的治疗方案至关重要,这种新药提供了一种重要的额外治疗选择.
"不过,FDA也强调,Xofluza和其他抗病毒药物不能替代季节性流感疫苗,"每年接种疫苗是预防和控制流感暴发的主要手段".
2018年第4期药讯19临床合理用药国家药品监督管理局关于发布中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则的通告(2018年第41号)为控制中药用药的安全风险,推动中药新药研发,促进中药产业健康发展,国家药品监督管理局组织制定了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》,现予发布.
特此通告.
1.
中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则2.
《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》起草说明国家药品监督管理局2018年6月12日1中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则一、前言药源性肝损伤,亦称药物性肝损伤(Drug-inducedliverinjury,DILI),是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤,为临床常见的药物不良反应之一,严重者可致急性肝衰竭甚至死亡.
药源性肝损伤已成为药物研发包括中药研发失败、增加警示和撤市的重要原因,受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视.
数千年来,中医药为中华民族防病治病与繁衍生息作出了历史性贡献,至今仍发挥着难以替代的作用.
随着中药在全球范围内的广泛应用,药品不良反应监测体系的不断完善以及人们对药品安全问题越来越重视,近年来以药源性肝损伤为代表的中药不良反应/事件频发,为中药新药研发、中药产业健康发展及临床安全用药带来了重大挑战.
长期以来,由于缺少特异性诊断指标,药源性肝损伤主要采取排除性诊断,误诊率和漏诊率较高.
中药因其本身复杂性、研究基础薄弱、联合用药较普遍等因素,其肝损伤往往较为隐匿,肝损伤与中药的因果关系难以厘清,加之人们对中药存在"天然、无毒副作用"等认识误区,研发者和企业对药品不良反应尚未予以足够的重视,中药安全性风险防范与控制难度大.
因此,亟需建立一套科学、客观的中药药源性肝损伤评价与风险防控技术体系,从而更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险.
为此,国家药品监督管理局组织全国相关专业专家,融合医学与药学、临床与科研等领2018年第4期药讯110域的国内外专家共识和研究进展,以加强药品全生命周期风险管理为主要导向,起草制定了《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》,旨在指导和帮助相关机构及人员有效捕捉和识别中药药源性肝损伤风险信号,科学评估患者肝损伤与中药的因果关系,有效减少误判,全面评估相关中药的安全性以及风险与获益情况,有针对性地制定中药药源性肝损伤风险防控措施,降低中药新药研发的失败率及临床使用风险,促进我国中医药产业健康持续发展.
本指导原则主要用于中药全生命周期的药源性肝损伤评价与风险管控,包括新药研制和上市使用两个阶段,供中药研发、生产、医疗和监管机构使用.
其中,药品上市许可持有人须履行好产品第一责任人的主体责任,加强产品的全生命周期管理,采取切实有效的风险控制措施,确保公众用药安全.
本指导原则中的中药(含民族药)是指在研和已上市的中药制剂.
临床使用的中药饮片、中药配方颗粒、中药提取物和民间草药等,以及含中药的保健品、中药保健食品及相关辅料等可参考执行.
中药药源性肝损伤领域尚有诸多问题亟待深入研究并加以解决,本指导原则将根据中药药源性肝损伤的研究进展和监管需要不断修订和完善.
二、中药药源性肝损伤的定义及流行病学概况(一)中药药源性肝损伤的定义中药药源性肝损伤是指由中药本身和/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤,属于药源性肝损伤的范畴,是临床常见的中药不良反应.
中药药源性肝损伤可分为固有型和特异质型两类.
一般来说,固有型肝损伤与药物剂量、疗程等密切相关,个体差异不显著,具有可预测性;特异质型肝损伤与药物剂量、疗程等常无明显的相关性,与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切,个体差异较大,常常难以预测.
(二)中药药源性肝损伤的流行病学概况根据国外发表的流行病学数据,药源性肝损伤在普通人群中的发生率估计介于1/100000~20/100000.
目前国内外中药药源性肝损伤的确切发生率尚不清楚,现有数据主要通过统计中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比来评判中药药源性肝损伤的形势和趋势,但不同国家和地区的统计数据差异较大.
来自美国药物性肝损伤网络研究数据显示,草药和膳食补充剂引起的肝损伤快速增加,其肝损伤构成比从2005年7%陡升至2012年19%.
来自亚太的数据显示,中草药是韩国和新加坡引起药源性肝损伤最为主要的药物.
我国较大2018年第4期药讯111样本的单中心和多中心临床回顾性研究表明,中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比约为20%.
目前尚缺乏多中心、大样本的前瞻性药物流行病学调查资料.
为了科学客观地评判中药药源性肝损伤的总体形势和趋势,建议采取分层比较法统计药源性肝损伤的中西药构成比,即:一级分类将导致肝损伤的药物分为中药、化学药和生物制品;二级分类将中药、化学药、生物制品分别按功效或适应症进行分类比较,如中药可分为清热解毒、活血化瘀等类别,相应地,化学药可分为抗生素、抗肿瘤药物等类别;三级分类将中药、化学药和生物制品的某一具体品种进行对比.
有关中医方药类别的划分参见《中华人民共和国药典临床用药须知》.
三、中药药源性肝损伤的主要风险因素中药药源性肝损伤的风险因素较为复杂,应从药物和机体及其相互作用等方面分析,特别是特异质型肝损伤应考虑免疫、代谢、遗传等机体因素的影响,以便更有针对性地获取肝损伤风险因素信息.
中药药源性肝损伤评价时应排除药品质量不合格和用药差错等干扰因素.
(一)药物因素1.
中药材、饮片及辅料的来源和质量同名异物、掺杂使假、炮制加工不当等常常是影响中药药源性肝损伤评价的重要干扰因素.
在评价中药药源性肝损伤风险因素时,应综合考察药材基原、产地、药用部位、采收时间和加工炮制方法,并严格控制杂质、农药、重金属残留及微生物毒素等外源性污染物.
此外,还应考虑中药生产过程中所涉及的辅料,如炮制辅料、制剂辅料以及直接接触药品的包装材料和容器等因素的影响.
在考察中药质量安全性时,建议在常规质量检测基础上,采用生物评价特别是生物效(毒)价、生物标志物等方法进行质量评价与控制;针对易混淆中药的基原鉴定,可采用分子遗传标记技术进行鉴定.
相关方法参见中华中医药学会《中药品质评价方法指南》.
2.
肝损伤相关风险物质中药药源性肝损伤相关风险物质既包括中药的原型成份,也包括体内生成的药物代谢产物.
目前发现了多种导致肝损伤的中药原型成份和代谢成份,如雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.
f.
)中的雷公藤甲素等二萜类成份、菊三七(Gynurajaponica(Thunb.
)Juel)中的野百合碱等吡咯里西啶类生物碱.
如果处方含有潜在损肝中药或相关成份,建议评估用药的风险与获益情况.
2018年第4期药讯1123.
处方合理性针对中药复方所致肝损伤,应结合中医药传统理论和现代研究资料,从理、法、方、药方面对处方合理性进行系统分析,探寻其可能的肝损伤风险因素.
从安全用药角度,中药处方需注意"相恶""相反"等配伍禁忌.
其中,"十八反""十九畏"是中医药传统理论对配伍禁忌的重要认识,新药研制原则上不建议使用"相恶""相反"的中药配伍.
如果处方涉及配伍禁忌,研发者需提供必要的研究证据证实其合理性及安全性,可从化学、生物学等方面分析处方中不同中药成份之间的不良相互作用.
此外,中药的用量、用法、品规、调剂等也是评估处方合理性的重要方面.
4.
给药方式给药方式的改变会影响中药在体内外的吸收、分布、代谢以及有效性和安全性.
如改变给药途径和剂型,特别是外用改为内服、局部用药改为全身用药、口服给药改为注射用药等,可能增加安全性风险.
新型释药技术或新型给药系统亦可能会增加肝损伤风险.
如存在上述情况,研发者需提供必要的研究证据证实其合理性及安全性.
(二)机体因素1.
个体差异中药药源性肝损伤尤其是中药特异质型肝损伤评价应考虑患者机体因素对肝损伤易感性的影响,包括免疫、遗传、代谢、基础疾病、中医体质等.
如免疫异常活化或免疫耐受缺陷等机体免疫紊乱状态可能增加肝脏对药物毒性的易感性,从而诱发中药药源性肝损伤.
在服用潜在肝损伤风险药物时,要考察免疫、遗传和基础疾病等机体因素对中药药源性肝损伤的影响.
2.
特殊人群高龄是药源性肝损伤的重要易感因素,同时也是慢性药源性肝损伤的独立危险因素.
儿童对某些药物的代谢解毒能力相对较低,可能增加肝损伤风险.
尽管尚无中药在妊娠期妇女及胎儿中的肝损伤风险数据,但仍应充分考虑妊娠期妇女应用中药的安全性风险.
如果所评价的中药在临床上可能用于儿童、高龄人群、妊娠期和哺乳期妇女等,建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后评价中注意考察特殊人群的用药风险,根据研究结果在产品说明书中予以说明,指导临床安全用药.
3.
有基础肝病的患者2018年第4期药讯113有基础肝病的患者使用中药发生肝损伤时,应注意区分是药源性肝损伤还是基础性肝病再复发.
如果所评价的中药在临床上可能用于基础性肝病患者,建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后再评价中注意考察有基础性肝病患者的用药风险,根据研究结果在产品说明书中予以说明,指导临床安全用药.
(三)临床用药因素针对不同疾病、患者个体特点,应当重视中药临床使用的适应症、禁忌、剂量、疗程、途径以及特殊人群用药等对中药药源性肝损伤的影响.
1.
剂量和疗程中药的剂量和疗程与其安全性密切相关.
中药临床超剂量、超疗程使用应有安全性研究数据支持.
对于同一患者或受试者,除了监控单一处方的中药用量外,还应当关注联合用药或其他疾病治疗用药的中药用量.
2.
方证相应方(药)不对证是中药不合理用药的常见情形之一,也是诱发中药不良反应的重要因素.
临床上应遵循辨证论治的基本原则,规避不合理用药.
3.
联合用药联合用药包括中药与中药(包括中成药、汤剂)、中药与化学药、中药与生物制品等的联合使用,除基于医生处方的联合用药外,还应特别注意患者自行服用的其他药品或保健品.
不适宜的联合用药可能会增加中药药源性肝损伤风险.
在调查分析中药相关肝损伤不良反应时,不能孤立地看待中药处方的组成、功效及合理性,还应考虑在治疗实践中不同治疗手段之间、不同药物之间的相互作用.
如两种及两种以上药物的组成、功效或适应症相同或相近时,可能增加中药不良反应风险.
目前我国有相当数量的中西药复方制剂,单从药品名称上往往难以评判是否含有化学药成份,还有一些中药制剂或产品存在非法添加化学药成份的情况,在中药药源性肝损伤风险因素分析时应注意鉴别并加以排除.
(四)其他因素不当饮食或环境因素可能引发肝损伤或增加部分中药的肝损伤风险,如酒精、染发剂、装修污染和其他环境毒物等,在中药药源性肝损伤风险因素分析时应注意鉴别并加以排除.
四、中药药源性肝损伤的相关风险信号及收集2018年第4期药讯114药源性肝损伤的风险信号是用于指示肝脏损伤或功能异常的指标,主要包括临床症状、体征、生化指标、肝脏组织病理表现、影像学改变和生物标志物等.
风险信号来源包括:文献查考、临床前安全性评价、上市前临床试验、上市后不良反应监测以及安全性相关的使用经验等.
充分收集中药药源性肝损伤的风险信号,有助于实现中药药源性肝损伤风险的早发现、早防控.
(一)中药药源性肝损伤的相关风险信号1.
临床症状及体征药源性肝损伤临床表现轻重不一,部分患者可无明显的临床不适.
常见的临床表现包括乏力、食欲减退、恶心、厌油、小便深黄或褐、上腹部胀痛、肝区不适等,有时可伴发热、皮疹,病情严重者可有凝血功能障碍(如柏油样便),甚至昏迷等表现;病情轻者可无明显体征,病情严重者可出现皮肤及巩膜黄染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁静脉曲张等.
2.
主要生化指标药源性肝损伤相关的主要指标有反映肝细胞损伤的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST),有反映胆管损伤的碱性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰转肽酶(GGT),有反映肝脏功能障碍的血清总胆红素(TBil)、白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)以及国际标准化比值(INR)等.
3.
肝组织病理表现肝组织病理表现包括肝细胞变性坏死、炎细胞浸润、纤维组织增生、胆管损伤和血管病变等非特异性病理改变.
菊三七、欧洲千里光(SeneciovulgarisL.
)等引起的药源性肝损害表现出相对特异的肝组织病理特征,可导致肝窦阻塞综合征(HSOS)/肝小静脉闭塞征(HVOD),典型病理表现为以肝小叶Ⅲ区为主的肝窦扩张、充血、血栓;肝细胞肿胀、坏死、肝板萎缩;肝内小静脉内膜下纤维增生,管壁增厚,管腔狭窄.
4.
影像学改变B超、计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)等影像学检查可作为药源性肝损伤风险信号收集的辅助手段.
急性肝损伤患者肝脏B超多无明显改变或仅有轻度肿大,急性肝衰竭患者可出现肝脏体积缩小.
慢性患者可有肝硬化、脾脏肿大与门脉高压等影像学表现.
CT/MRI对于菊三七等引起的HSOS/HVOD有较大诊断价值,可见肝肿大,增强的门脉期可见地图状改变,肝静脉显示不清,腹水等.
肝脏瞬时弹性成像检查可反映肝脏硬度改变.
2018年第4期药讯1155.
生物标志物目前尚未有公认的可用于药源性肝损伤鉴别诊断的生物标志物,但特异性生物标志物的筛选和开发是药源性肝损伤临床评价值得期待和鼓励的.
研究较多且有一定价值的生物标志物有:细胞角蛋白18(CK-18)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、微小核糖核酸122(miR-122)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)、肾损伤分子1(KIM-1)以及集落刺激因子1(CSF-1)等.
对乙酰氨基酚(APAP)-半胱氨酸加合物(APAPA)对APAP引起的肝损伤具有特异性,可用于掺杂有APAP的中药复方制剂肝毒性成份的鉴别,但临床检测不便,目前仅限研究应用.
(二)中药药源性肝损伤风险信号的收集中药药源性肝损伤风险信号的收集应贯穿药品研发、生产和使用的全过程.
新药研制方、药品上市许可持有人等相关机构和人员应从文献信息、临床前安全性评价、临床试验及上市后评价等方面收集中药药源性肝损伤风险信号,充分利用我国各级药品不良反应和合理用药监测机构、医疗和科研机构等药品安全性相关数据,全面了解其安全性潜在风险.
1.
基于文献、经验或媒体的中药药源性肝损伤风险信息收集通过调研,发现所评估中药如存在以下情况,在临床前安全性评价、上市前临床试验和上市后不良反应监测中应重点关注其可能的肝损伤风险.
(1)文献记载有肝损伤风险的中药及其亲缘关系相近的中药品种;(2)含有与文献或已知数据库中肝损伤风险物质相同或相似结构的中药;(3)国内外药用或食用经验提示有肝损伤风险的中药或草药;(4)国内外媒体信息提示有肝损伤风险的中药或草药.
2.
基于临床前安全性评价的中药药源性肝损伤风险信号收集临床前毒理学评价是肝损伤风险信号收集的重要环节.
临床前安全性评价需按照人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)的要求,进行基础毒性、靶器官毒性、毒性作用机制与药(毒)代动力学研究,尤其应密切关注肝脏功能相关的生化指标和病理改变等.
对临床前安全性评价已获知肝损伤风险的药物,应注意收集其风险物质、肝损伤类型、作用机制和量-时-毒-效关系等研究数据.
还应关注实验动物个体差异、种属差异以及在不同病证模型上的肝损伤风险差异.
针对中药引起的特异质型药源性肝损伤,应考虑收集基于病证模型或易感模型的肝损伤研究数据.
3.
基于临床的中药药源性肝损伤风险信号收集2018年第4期药讯116无论在上市前临床试验还是在上市后临床应用阶段,均要注意收集与中药药源性肝损伤相关的所有可能信息.
在临床上除收集患者年龄、性别、民族、体质、过敏史、饮酒史、基础疾病史等信息外,应重点收集患者肝损伤临床表现及详细的服药史.
具体可参照《中药药源性肝损伤调查报告表》(参见本指导原则附表1).
患者用药史包括所用的药物种类、处方组成、用法用量、疗程等信息,特别要注意厘清用药与发病的时序关系等.
正在服用的化学药、生物制品、保健品、食品等信息也要详细收集,为鉴别诊断与合并用药肝损伤诊断提供依据.
对于用药史的时限,主要以6个月内的用药为主,必要时可延长到1年及以上.
此外,还要注意收集是否存在药不对证等不合理用药情况.
五、中药药源性肝损伤的临床诊断中药药源性肝损伤缺少特异性诊断指标,主要采取排除性诊断.
可参照中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》和中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》,通过细致了解病史(特别是用药史)、体格检查、病原学检查、免疫学检查、遗传学检查、生化学检查及影像检查等,以与其他原因引起的肝病进行鉴别.
肝脏病理组织学检查对药源性肝损伤的诊断和鉴别诊断,特别是与自身免疫性肝病的鉴别诊断,具有重要意义.
对于疑似诊断为中药药源性肝损伤的病例,建议由肝病和临床药学专家共同会诊.
(一)鉴别诊断需要注意鉴别的肝病主要有:各型病毒性肝炎(特别是散发性戊型肝炎)、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4(IgG4)相关疾病,以及肝豆状核变性(Wilson病)、α-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等遗传代谢性肝病.
胆汁淤积型药源性肝损伤患者应注意与肝内外胆管阻塞如结石、肿瘤、肝吸虫病等疾病进行鉴别.
需要注意鉴别的其他易混淆疾病主要有:EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等非嗜肝病毒感染,布加氏综合征、急性小叶中心细胞缺氧坏死(缺氧性肝炎)等血管疾病,以及甲状腺功能亢进等.
应排除细菌等其他病原体感染、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤.
此外,还应与工业、生活环境毒物或食物中毒等鉴别区分.
(二)临床分型2018年第4期药讯117常见的临床分型包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,其中肝细胞损伤型是药源性肝损伤最常见的临床类型.
临床上主要根据临床表型及血清ALT、ALP和R值进行判断,其中R=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN),ULN是指正常值上限.
(1)肝细胞损伤型:R≥5;胆汁淤积型:R≤2;(3)混合型:22*ULN,但无胆道阻塞的证据(血清ALP升高);3.
可排除其他导致血清ALT(或AST)和TBil同时升高的原因.
根据美国食品药品管理局(FDA)经验,在药物临床试验中出现1例海氏法则病例,则需高度警惕其发生致死性肝损伤的风险;如出现2例海氏法则病例,则强烈提示该药在扩大人群使用时,极有可能将发生致死性肝损伤.
临床应用海氏法则评估时,可采用美国FDA推荐的eDISH软件辅助判断.
六、中药药源性肝损伤因果关系的系统评估因果关系评估是中药药源性肝损伤临床评价的关键,也是中药药源性肝损伤风险防控的基础.
在本指导原则中,中药药源性肝损伤因果关系评估包括三个层级:一是肝损伤与药物的关系;二是肝损伤与中药的关系;三是肝损伤与某种中药的关系.
(一)中药药源性肝损伤因果关系的评估方法和标准根据《中药新药临床研究一般原则》,结合中药药源性肝损伤的特点和中药新药研发需求,参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》,建议中药药源性肝损伤因果关系评估采取以下策略和方法,具体流程见图示.
也可采用RUCAM评分量表(参见本指导原则附表2)对中药与药源性肝损伤之间的因果相关程度进行评估.
1.
肝脏生化实验异常,且可排除非药物性致肝损伤病因(参见本指导原则"鉴别诊断"部分).
肝脏生化指标异常的判断参考药源性肝损伤的生化学标准,即出现以下任一情况:①ALT≥5*ULN;②ALP≥2*ULN,特别是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高;③ALT≥3*ULN且TBil≥2*ULN.
应注意两种情况:第一,并非所有的药物性或中药肝损伤患者的ALT均大于5*ULN.
在2018年第4期药讯119中药新药临床试验中,若患者出现ALT≥3*ULN,尤其是伴有TBil升高、INR升高和/或明显的临床症状,且肝脏生化指标异常与服药或停药时序关系合理,并可排除其他非药物性致肝损伤病因时,应考虑药源性肝损伤的可能性.
第二,3*ULN≤ALT8*ULN;(2)ALT或AST>5*ULN,且持续2周;(3)ALT或AST>3*ULN,且TBil>2*ULN或INR>1.
5;(4)ALT或AST>3*ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞>5%.
临床试验中出现上述情况时,需采取紧急揭盲,受试者应退出该临床试验,接受治疗和随访.
研究者依据药物临床试验质量管理规范,第一时间上报临床试验的申办方、伦理委员2018年第4期药讯122会和/或国家药品监督管理部门.
3.
调整研究方案、研究者手册和知情同意书申办方、临床研究者和伦理委员会应根据药物临床试验期间的安全性风险,结合新药研制前景和拟定适应症的治疗现状,综合评估其风险与获益,如果风险因素可控,当前用药风险小于潜在获益时,可以通过调整研究方案、研究者手册和知情同意书进一步加强受试者保护,如更加严格地限制受试人群或采取减小剂量、缩短疗程等措施改变给药方案以最小化已知风险.
同时,还应基于所暴露出的风险信号,及时完善研究者手册和知情同意书,提请所有临床研究者和即将参加临床试验的受试者注意临床试验期间的可能风险.
申办方应将调整后的研究方案、研究者手册和知情同意书及时上报国家药品审评机构备案.
4.
中止临床试验当中药药源性肝损伤程度较重和/或发生频次较高,对受试者的健康可能造成严重损害时,建议申办方、临床研究者、伦理委员会等相关机构,可结合新药研制前景和拟定适应症的治疗现状,综合评估其风险与获益.
当风险大于潜在获益时应及时中止该临床试验.
国家药品审评机构也会根据药物研发期间的安全性监测情况,责令研制者立即中止新药临床试验.
(二)上市后中药药源性肝损伤风险的主要防控措施中药新药上市后使用人群广泛,用药情况复杂,建议药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业等参照《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号),针对临床前安全性评价和/或新药上市前临床试验中出现的肝损伤风险信号,进行大规模人群观察与确认.
针对新药上市前临床试验周期短、风险信号未充分暴露的不足,可通过上市后长时间和大规模人群监测,收集其可能的肝损伤风险信号,并及时确认信号和处置风险.
对于上市后中药,还应加强中药质量安全性控制、临床合理用药指导等.
上市后中药药源性肝损伤风险防控措施主要如下:1.
避免超药品说明书使用中药新药上市后,应避免超适应症使用、超剂量使用、超疗程使用以及超人群用药.
尤其应注意特殊人群(妊娠期妇女、儿童、老年人等)以及超临床试验受试者年龄范围人群的用药安全性风险.
此外,要注意防止用药差错.
2.
开展安全性相关的上市后评价与研究针对确有肝损伤风险的中药,药品上市许可持有人、生产经营企业等应持续开展药品不良反2018年第4期药讯123应监测,并按规定及时上报.
药品安全监管部门必要时可采取重点监测和抽查的办法,全面了解中药药源性肝损伤发生情况,评估其风险与获益;结合实验室研究,开展中药药源性肝损伤特定易感人群、风险物质、损伤机制等研究,制定降低中药药源性肝损伤风险的措施,修改和完善上市后风险管理计划.
相关风险信息和防控措施应尽可能地在中药研发、生产、使用、经营、监管等机构和个人及患者之间实现共享.
3.
修改药品说明书当该药的获益大于风险时,最常见的风险管理手段是修改药品说明书,增加药品可能导致肝损伤的高风险人群、临床表现及严重程度等相关信息,并建议对用药者进行定期或不定期的肝功能监测.
对于明确可诱发肝损伤的药品,视其肝损伤发生率或频次、严重程度,在其药品说明书中增加必要的警示,并制定相应的风险预防措施,如加强医护人员、药师或患者对风险产品的安全性教育,以增强风险意识.
4.
限制使用针对已明确可诱发肝损伤的中药,根据其发生率或频次、严重程度、预后情况、可替代药物、风险与获益情况等,可修订产品的风险控制措施,采取限制使用(如限制医生处方权、药师施药权等)的方法,以控制医疗机构或人群使用这类药品时可能引起的风险.
5.
暂停生产销售或直接撤市如果发生严重药品不良事件,通过上述措施依然不能有效解决药品安全性风险,且该产品从市场退出不会明显影响到相关适应症领域的治疗现状,国家药品监管机构可以依法暂停其生产销售或直接取缔产品批准文号.
2018年第4期药讯124附表1中药药源性肝损伤调查报告表ID:本次是第次因服用药物不适入院就诊填写日期:年月日姓名性别年龄体重指数BMI您近六个月是否因为某种疾病或者某些原因服用药物或保健品:否是,请填写下表药物或保健品名称①②③④购药来源(医院或诊所请在对应的等级/种类打"√")医院:三级二级一级不详诊所:个体特色不详药店医院:三级二级一级不详诊所:个体特色不详药店医院:三级二级一级不详诊所:个体特色不详药店医院:三级二级一级不详诊所:个体特色不详药店基础疾病(或用药原因)开始服用时间年月日年月日年月日年月日最后一次服用时间年月日年月日年月日年月日2018年第4期药讯125总服用时间(天)是否服药到本次就诊是否是否是否是否用法口服注射外用口服注射外用口服注射外用口服注射外用用量/次,次/日/次,次/日/次,次/日/次,次/日第一次出现不适的时间年月日年月日年月日年月日从服药起到发病的时间出现什么不适(请描述,如恶心、呕吐等)有无药物相关的皮疹有无有无有无有无停药后不适是否改善是否是否是否是否是否向主管医师提供相关物品,如有请打"√"余留药物药物说明书处方药盒包装当地就诊病历复印件余留药物药物说明书处方药盒包装当地就诊病历复印件余留药物药物说明书处方药盒包装当地就诊病历复印件余留药物药物说明书处方药盒包装当地就诊病历复印件2018年第4期药讯126药物与肝损伤因果关系判断排除可疑可能很可能肯定排除可疑可能很可能肯定排除可疑可能很可能肯定排除可疑可能很可能肯定诊断名称临床类型病程急性慢性疾病严重程度0级1级2级3级4级5级6级RUCAM评分临床转归痊愈转为慢性死亡2018年第4期药讯1附表2RUCAM因果关系评分表计分项目肝细胞型胆汁淤积型或混合型分值初次用药非初次用药初次用药非初次用药服药至起病时间停药至起病时间5d~90d1d~15d+290d>15d+1≤15d≤15d+15d~90d1d~90d+290d>90d+1≤30d≤30d+1停药后病程ALT自峰值的降幅8d内下降≥50%ULN+330d内下降≥50%ULN+2>30d后下降≥50%ULN0>30d后下降8极有可能;6~8很可能有关;3~5可能有关;1~2可能无关;≤0无关注:此表格修改自ReliabilityoftheRousselUclafCausalityAssessmentMethodforassessingcausalityindrug–inducedliverinjury.
2008.
*组I包括HAV、HBV、HCV(急性)、胆道梗阻、酗酒、新近发生过低血压(休克肝);**组II包括:自身免疫性肝病、CMV、EBV、疱疹病毒感染.
2018年第4期药讯4参考文献1.
国家食品药品监督管理总局《中药新药临床研究一般原则》.
2015.
2.
中华人民共和国卫生部.
《药品不良反应报告和监测管理办法》卫生部令第81号),2011.
3.
国家药典委员会.
中华人民共和国药典临床用药须知.
中国医药科技出版社.
北京,2010.
4.
中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》.
2015.
5.
中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》.
2016.
6.
中华中医药学会《中药品质评价方法指南》.
2017.
7.
U.
S.
DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER).
Guidanceforindustrydrug-inducedliverinjury:Premarketingclinicalevaluation.
2009.
8.
U.
S.
DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER).
Guidanceforindustrygoodpharmacovigilancepracticesandpharmacoepidemiologicassessment.
2005.
9.
U.
S.
DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER).
Guidanceforindustrypostmarketingstudiesandclinicaltrials-implementationofsection505(o)(3)oftheFederalFood,Drug,andCosmeticAct.
2011.
10.
BjrnssonES,BergmannOM,BjrnssonHK,etal.
Incidence,presentation,andoutcomesinpatientswithdrug-inducedliverinjuryinthegeneralpopulationofIceland.
Gastroenterology,2013,144(7):1419-1425.
11.
MiguelA,AzevedoLF,AraújoM,PereiraAC.
Frequencyofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:asystematicreviewandmeta-2018年第4期药讯5analysis.
PharmacoepidemiolDrugSaf,2012,21(11):1139-1154.
12.
LarreyD.
Epidemiologyandindividualsusceptibilitytoadversedrugreactionsaffectingtheliver.
SeminLiverDis,2002,22(2):145-155.
13.
许建明.
全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析.
中华消化杂志,2007,27(7):439-442.
14.
钱英,王秀娟.
肝病中医治疗合理用药与常用中药肝损伤.
人民卫生出版社.
北京,2008.
15.
陈成伟,马洪年,傅青春,等.
药物与中毒性肝病.
上海科学技术出版社.
上海,2013.
16.
刘成海,朱春雾.
中草药相关药物性肝损伤的流行特点、主要原因与诊断评估.
临床肝胆病杂志,2017,33(5):829-832.
17.
娄玮蒨,陈成伟.
药物性肝损伤诊断与风险评估最新进展.
肝脏,2017,22(9):774-778.
18.
朱云,李永纲,王葽,等.
595例中药导致肝损伤临床特征分析.
中西医结合杂志,2016,36(1):44-48.
19.
ZhuY,NiuM,ChenJ,etal.
ComparisonbetweenChineseherbalmedicineandwesternmedicine-inducedliverinjuryof1985patients.
JGastroenterolHepatol,2016,31(8):1476-1482.
20.
ZhangP,YeYA,YangXZ,JiaoY.
SystematicreviewonChineseHerbalMedicineinducedliverinjury.
EvidBasedComplementAlternatMed.
2016,2016:3560812.
21.
MiguelA,AzevedoLF,AraújoM,PereiraAC.
Frequencyofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:asystematicreviewandmeta-analysis.
PharmacoepidemiolDrugSaf,2012,21(11):1139-1154.
22.
王伽伯,李春雨,朱云,等.
基于整合证据链的中草药肝毒性客观辨识与合理用药:以何首乌为例.
科学通报,2016,61(9),971-980.
23.
何婷婷,宫嫚,白云峰,等.
2种药物性肝损伤诊断指南的应用分析.
中国中药杂志,2016,41(16):3096-3099.
24.
柏兆方,高源,左晓彬,等.
免疫调控与特异质型药物性肝损伤发生机制研2018年第4期药讯6究进展.
药学学报,2017,52(7):1019-1026.
25.
BjornssonES.
Epidemiologyandriskfactorsforidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.
SeminLiverDis,2014,34(2):115-122.
26.
ChalasaniNP,HayashiPH,BonkovskyHL,etal.
ACGClinicalGuideline:thediagnosisandmanagementofidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.
AmJGastroenterol,2014,109(7):950-967.
27.
AndradeRJ,LucenaMI,KaplowitzN,etal.
Outcomeofacuteidiosyncraticdrug-inducedliverinjury:long-termfollow-upinahepatotoxicityregistry.
Hepatology,2006,44(6):1581-1588.
28.
PaisR,RusuE,RatziuV.
TheimpactofobesityandmetabolicsyndromeonchronichepatitisBanddrug-inducedliverdisease.
ClinLiverDis,2014,18(1):165-178.
29.
AminMD,HarpavatS,LeungDH.
Drug-inducedliverinjuryinchildren.
CurrOpinPediatr,2015,27(5):625-633.
30.
LucenaMI,AndradeRJ,KaplowitzN,etal.
Phenotypiccharacterizationofidiosyncraticdrug-inducedliverinjury:theinfluenceofageandsex.
Hepatology,2009,49(6):2001-2009.
31.
WangJB,ZhaoHP,ZhaoYL,etal.
HepatotoxicityorhepatoprotectionPatternrecognitionfortheparadoxicaleffectoftheChineseherbRheumpalmatumL.
intreatingratliverinjury.
PLoSOne,2011,6(9):e24498.
32.
LiCY,NiuM,BaiZF,etal.
ScreeningformaincomponentsassociatedwiththeidiosyncratichepatotoxicityofatonicherbPolygonummultiflorum.
FrontMed,2017,11(2):253–26533.
HeLZ,YinP,MengYK,etal.
Immunologicalsynergisticmechanismsoftrans-/cis-stilbeneglycosidesinHeshouwurelatedidiosyncraticliverinjury.
SciBull,2017,62(11):748-751.
34.
XingXY,ZhaoYL,KongWJ,etal.
Investigationofthe"dose-time-response"relationshipsofrhubarboncarbontetrachloride-inducedliverinjuryinrats.
JEthnopharmacol,2011,2018年第4期药讯7135(2):575-581.
35.
ChalasaniN,RegevA.
Drug-inducedliverinjuryinpatientswithpreexistingchronicliverdiseaseindrugdevelopment:HowtoidentifyandmanageGastroenterology,2016,151(6):1046-1051.
36.
ClarkeJI,DearJW,AntoineDJ.
Recentadvancesinbiomarkersandtherapeuticinterventionsforhepaticdrugsafety–falsedawnornewhorizonExpertOpinDrugSaf,2016,15(5):625-634.
37.
ZhangL,WongLY,HeY,WongIC.
PharmacovigilanceinChina:currentsituation,successesandchallenges.
DrugSaf,2014,37(10):765-770.
38.
NicolettiP,AithalGP,BjornssonES,etal.
Associationofliverinjuryfromspecificdrugs,orgroupsofdrugs,withpolymorphismsinhlaandothergenesinagenome-wideassociationstudy.
Gastroenterology,2017,152:1078–1089.
39.
TanEH,LowEXS,DanYY,etal.
Systematicreviewandmeta-analysisofalgorithmsusedtoidentifydrug-inducedliverinjury(DILI)inhealthrecorddatabases.
LiverInt,2017,Doi:10.
1111/liv.
13646.
40.
国家食品药品监督管理总局.
《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》.
2007.
41.
国家食品药品监督管理总局.
《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》.
2007.
42.
江振洲,王欣之,孙丽新,等.
中药毒性评价的技术方法与应用.
药学进展,2013,37(11):545-547.
43.
王伽伯,崔鹤蓉,柏兆方,等.
精准医学下的中药安全性评价策略和方法:病证毒理学.
药学学报,2016,51(11):1681-1688.
44.
王伽伯,张乐,郭玉明,等.
中药药源性肝损伤因果关系的评价策略和方法.
药学学报,2018.
45.
肖小河.
药源性疾病及其风险防控.
药学进展,2018,42(3):161-163.
46.
AyakoSuzuki,ElizabethM.
Brunt,DavidE.
Kleiner,etal.
Theuseofliverbiopsyevaluationindiscriminationofidiopathicautoimmune2018年第4期药讯8hepatitisversusdrug-inducedliverinjury.
Hepatology,2011,54(3):931-939.
47.
DananG,BenichouC.
Causalityassessmentofadversereactionstodrugs--I.
Anovelmethodbasedontheconclusionsofinternationalconsensusmeetings:applicationtodruginducedliverinjuries.
JClinEpidemiol,1993,46(11):1323-1330.
48.
Kullak-UblickGA,AndradeRJ,MerzM,etal.
Drug-inducedliverinjury:recentadvancesindiagnosisandriskassessment.
Gut,2017,66(6):1154-1164.
49.
ShahbazO,MahajanS,LewisJH.
Highlightsofdrug-andherb-inducedliverinjuryintheliteraturefrom2016:howbesttotranslatenewinformationintoclinicalpracticeExpertOpinDrugMetabToxicol,2017,13(9):935-951.
50.
ChoJH,OhDS,HongSH,etal.
Anationwidestudyoftheincidencerateofherb-inducedliverinjuryinKorea.
ArchToxicol,2017,91(12):4009-4015.
51.
López-GilS,Nuo-LámbarriN,Chávez-TapiaN,etal.
LivertoxicitymechanismsofherbscommonlyusedinLatinAmerica.
DrugMetabRev,2017,49(3):338-356.
52.
Valdivia-CorreaB,Gómez-GutiérrezC,UribeM,Méndez-SánchezN.
HerbalmedicineinMexico:Acauseofhepatotoxicity.
IntJMolSci,2016,17(2):235.
53.
WangJ,MaZ,NiuM,etal.
Evidencechain-basedcausalityidentificationinherb-inducedliverinjury:exemplificationofawell-knownliver-restorativeherbPolygonummultiflorum.
FrontMed,2015,9(4):457-467.
54.
RaschiE,DePontiF.
Drug-andherb-inducedliverinjury:Progress,currentchallengesandemergingsignalsofpost-marketingrisk.
WorldJHepatol,2015,7(13):1761-1771.
2018年第4期药讯955.
Medina-CalizI,Garcia-CortesM,Gonzalez-JimenezA,etal.
HerbalandDietarySupplement-inducedliverinjuriesintheSpanishDILIregistry.
ClinGastroenterolHepatol,2018,pii:S1542-3565(18)30010-7.
Doi:10.
1016/j.
cgh.
2017.
12.
051.
56.
VegaM,VermaM,BeswickD,etal.
Theincidenceofdrug-andHerbalandDietarySupplement-inducedliverinjury:Preliminaryfindingsfromgastroenterologist-basedsurveillanceinthepopulationofthestateofDelaware.
DrugSaf,2017,40(9):783-787.
57.
NavarroVJ,KhanI,BjrnssonE,etal.
Liverinjuryfromherbalanddietarysupplements.
Hepatology,2017,65(1):363-373.
58.
FarahMH,EdwardsR,LindquistM,etal.
Internationalmonitoringofadversehealtheffectsassociatedwithherbalmedicines.
PharmacoepidemiolDrugSaf,2000,9(2):105-112.
59.
SuzmanDL,PelosofL,RosenbergA,etal.
Hepatotoxicityofimmunecheckpointinhibitors:Anevolvingpictureofriskassociatedwithavitalclassofimmunotherapyagents.
LiverInt,2018,Doi:10.
1111/liv.
13746.
60.
DakhoulL,GhabrilM,ChalasaniN.
Drug-inducedchronicliverinjury.
JHepatol,2018,pii:S0168-8278(18)30004-7.
Doi:10.
1016/j.
jhep.
2018.
01.
001.
61.
JingJ,TeschkeR.
TraditionalChineseMedicineandherb-inducedliverinjury:Comparisonwithdrug-inducedliverinjury.
JClinTranslHepatol,2018,6(1):57-68.
62.
ChurchRJ,Kullak-UblickGA,AubrechtJ,etal.
Candidatebiomarkersforthediagnosisandprognosisofdrug-inducedliverinjury:Aninternationalcollaborativeeffort.
Hepatology,2018,Doi:10.
1002/hep.
29802.
63.
WangJB,ZhuY,BaiZF,etal.
Guidelinesforthediagnosisandmanagementofherb-inducedliverinjury.
ChinJIntegrMed,2018,Doi:10.
1007/s11655-018-3000-8.
2018年第4期药讯102《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》起草说明一、制修订的目的和意义随着《"健康中国2030"规划纲要》和《中华人民共和国中医药法》的公布,中医药上升为国家战略.
党的十九大报告明确指出,我国社会的主要矛盾转变为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾.
但是,中药安全性屡屡成为社会热点问题,越来越受到社会关注.
2017年,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号),中药相关配套文件和制度规范等亟需进一步调整.
因此控制中药用药安全风险,科学保护中药产业,科学推动中药研发被提上议事日程.
由于中药物质基础和作用机制的复杂性、非临床安全性研究薄弱、临床不合理用药和药源性肝损伤的特异性诊断指标缺乏等因素导致中药药源性肝损伤具有较大的隐匿性,误诊率较高,中药药源性肝损伤的预测和防控面临极大难题.
此外,我国的医药卫生保障条件存在一定的资源配备不平衡问题,大众对于中药的安全性防范意识较为薄弱,药品安全风险防控能力建设相对滞后.
因此,亟需建立一套符合中国国情和中药特点的药源性肝损伤风险评价与管理体系,以指导和帮助中药研发、审评、监管、使用相关人员,有效捕捉和识别中药药源性肝损伤风险信号,科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,系统评价相关中药的安全性及风险获益比,有针对性制定中药药源性肝损伤的风险控制措施,提高中药新药研发的成功率,实现中药产品全生命周期安全性风险管控,促进我国中医药产业健康持续发展.
二、起草背景和起草过程药源性肝损伤是常见的药物严重不良反应之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡;药源性肝损伤也是国内外药物研发失败、增加警示和撤市的重要原因.
目前,国内外药源性肝损伤的临床诊断和研究方法主要是针对临床诊断而研制,目标使用人群主要是临床医师,对于新药研发中的中药药源性肝损伤的临床评价均具有一定局限性,主要表现在由于中药组方和用药的复杂性,难以将每味药物单2018年第4期药讯11独评价打分,对因果关系评价关键证据的缺失(计0分)可能对评价结果带来重大偏倚,且/或难以根据分值的高低明确与诊断的正相关性,对于中药药源性肝损伤的因果关系评价的判断强度和可信度有待提高.
国内药源性肝损伤和中药安全性评价的专家学者围绕中药药源性肝损伤的临床评价开展了大量扎实可靠的研究工作,积累了卓为显著的成果,并形成了一支多学科交叉融合的专家团队,为本指导原则的编制提供了坚实的工作基础和专业的智囊团队.
编制专家学术专长覆盖中药临床安全性评价、中西医肝病临床诊疗、中药药理毒理、中医基础理论、系统生物学等多个学科.
编制工作自2017年11月7日正式启动,先后召开现场讨论会5次、网络电话会议1次(见附表),完成讨论稿6份、征集意见稿1份,并于2018年3月16日开始网上公示.
2018年4月27日召开指导原则定稿会,特邀张伯礼院士、陈香美院士等十多位医药行业专家、企业代表等对本指导原则进行集中审读、修改,历经6个月最终形成正式稿.
三、指导原则起草细节考量(一)本指导原则与既往临床诊疗指南的差异本指导原则针对药品全生命周期(临床前、临床试验期间、上市后)的肝损伤进行风险识别和评估,用于指导新药研制和临床使用过程中有效防控中药药源性肝损伤,供中药研发、生产、医疗和监管机构使用.
而既往发布的临床诊疗指南主要用于指导临床应用中药发生肝损伤病例的诊断和治疗,主要面向的是医生,明确特定的损肝中药种类并非必需要求.
(二)突出中药特点指导原则强调了中药药物因素的影响,包括中药材、中药饮片的来源、炮制和质量;强调了处方合理性,包括配伍、用量、用法、品规、调剂和方证相应等方面.
考虑到我国中药药源性肝损伤相关研究基础薄弱的现实问题,本指导原则鼓励结合系统毒理学、毒代动力学等研究手段,开展临床和实验室的再评价,进一步确证肝损伤风险信号和肝损伤类型,阐明易感病证、风险物质、作用机制及影2018年第4期药讯12响因素,从而为肝损伤风险防控提供更多的科学依据支撑,体现风险信号在新药研发过程中双向传递的指导思想.
(三)风险信号的概念和内涵本指导原则以肝损伤风险信号作为串联药品全生命周期监管的具体抓手,目的是为了实现在中药新药研发的各个阶段早期发现、有效识别、客观评估肝损伤风险.
因此,本指导原则所指的肝损伤风险信号是广义的风险信号或信息,包括但不同于药品上市后不良反应数据的风险信号.
为此,在本指导原则第三部分"中药药源性肝损伤的主要风险因素"专门列述了中药药源性肝损伤的主要风险因素,并在第四部分"中药药源性肝损伤的相关风险信号及收集"专门列述了可作为中药药源性肝损伤风险信号的指标种类,以及中药药源性肝损伤风险信号的收集途径和方法,以期指导新药研发人员尽早全面系统地发现中药药源性肝损伤风险信号,及时采取风险防控措施,提高新药研发成功率.
(四)中药药源性肝损伤因果关系评估中药药源性肝损伤因果关系评估是此次编制工作的重点及亮点.
与临床诊断不同,在中药新药研发过程中,对疑似肝损伤的评价需要尽可能得到明确的因果关系结论,也即在明确诊断为药源性肝损伤的基础上,其目的不仅要甄别患者肝损伤是否由中药所致,而且还要甄别是否由所评估中药所致.
国内外针对药物不良反应因果关系评价的方法大致可以分为三类:专家判断法、评分算法、概率法或贝叶斯法.
其中针对药源性肝损伤的临床诊断,常用的方法有RousselUclaf评分法(RUCAM)和结构化专家意见流程法(SEOP)等.
但这些方法对中药特点和复杂性的关注不多,对于中药药源性肝损伤因果关系评价还存在证据的客观性不足或易受评估者主观性影响的问题;而RUCAM和SEOP主要是针对临床医生诊断而不是针对新药研发设计的.
为此,本指导原则在前期中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》的基础上,以中药新药研发和因果关系评价为主要导向,提出四步递进的因果关系判断过程即"肝损伤→药物→中药→具体中药",将临床指标、用药史、药物鉴定、生物标志物、再激发等多方面的肝损伤风险信息进行串联整合,形成具有客观性和方向性的证据链条,进而根据可获取的证据2018年第4期药讯13链的可靠性程度,将因果关系可靠性分级分为"排除、疑似、可能、很可能、肯定"五级.
此五级划分方式,与世界卫生组织(WHO)以及我国药监部门广泛采用的药品不良反应因果关系可靠性级别划分也是一致的,同时又提供了以客观证据链为依据的判断方式,避免了WHO方法作为专家判断法的主观性问题.
该方法既参照了药源性肝损伤临床诊断的最新方法和规范,又参照了WHO和我国药物不良反应因果关系评价的基本原则和分级惯例,突出新药研发者和企业在因果关系评价中的主体作用和责任,兼顾科学性和可操作性.
(五)中药药源性肝损伤风险防控针对中药上市前和上市后的特点及要求,本指导原则分别制定其风险控制措施,包括密切观察、调整治疗方案或停药、临床试验中止、修改说明书、限制流通和使用、药品撤市等,以实现中药安全性风险全生命周期监测与管控,保障受试者的安全.
四、本指导原则的特点(一)坚持两个紧密结合一是紧密结合中国新药研发与审评的实际情况.
针对国内新药研发现状,尤其是研发者对于风险预测和评估能力的局限性,注重适用性,特别关注指导原则的可操作性,邀请工业界专家参与制修订工作.
二是紧密结合中药的复杂性和肝损伤发生的特点.
中药自身的复杂性以及临床用药的复杂性,是中药临床肝损伤评价的突出特点,也是关键难点.
采用整合证据链思想和方法,科学辨识肝损伤风险信号和中药的因果关系,提高中药临床肝损伤评价的准确性和可靠性,提高中药新药研发成功率.
(二)实现药品全生命周期的肝损伤评价与监管立足上市前、辐射上市后,贯穿全生命周期,涵盖了风险信号的发现、中药药源性肝损伤因果关系的评估,以及严重程度的分级,并给予临床诊疗方案的支持.
既鼓励药品研发者创新,同时践行药品监管"四个最严"要求,维护人民用药安全.
(三)建立中药药源性肝损伤风险信号的"双向传导"机制2018年第4期药讯14既注重从临床前、到上市前、再到上市后评价阶段的肝损伤风险信号"正向"传导,指导新药研发进程;又注重从临床阶段发现的肝损伤风险信号的"反向"传导,开展实验室再评价研究,通过基础研究证据对所发现的肝损伤风险信号进行科学确认.
中药药源性肝损伤风险信号的"双向传导"研究鼓励企业在中药新药研发过程中主动研究,提高中药临床安全性以及合理用药水平.
五、本指导原则与国内外可参考技术要求的异同针对药源性肝损伤,国内外可参考技术要求或指南主要有中华医学会发布的《药物性肝损伤临床诊治指南》、中华中医药学会发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》、美国食品药品管理局(FDA)发布的《GuidanceforIndustryDrug-inducedLiverInjury:PremarketingClinicalEvaluation》.
本指导原则与这些技术要求或指南在研制目的和应用范畴(是否针对中药新药研发)、评价内容(风险信号、损害程度、因果关系、风险防控)、是否针对中药特点等方面存在差异(详见表1).
总的来说,中华医学会发布的《药物性肝损伤临床诊治指南》和中华中医药学会发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》均是针对药源性肝损伤的临床诊断和治疗,其中后者针对中药药源性肝损伤的复杂性进行了侧重和改进,但这两个临床指南均不是为指导新药研发而研制的.
美国FDA发布的《GuidanceforIndustryDrug-inducedLiverInjury:PremarketingClinicalEvaluation》是针对指导新药研发而研制的,但该文件主要是针对上市前的肝损伤评价,且没有考虑中药药源性肝损伤的复杂性.
而本指导原则是针对中药新药研发中的中药药源性肝损伤评价问题,以加强药品全生命周期风险管理为主要导向,旨在指导和帮助相关机构及人员有效捕捉和识别中药药源性肝损伤风险信号,科学评估患者肝损伤与中药的因果关系,"早期发现、早期干预、科学防控",从而达到降低中药新药研发的失败率及临床使用风险的目的.
本指导原则与国内外可参考技术要求或指南的异同点如下:2018年第4期药讯15注:HILI,herb-inducedliverinjury2018年第4期药讯16关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)的通知发布时间:2018-09-21国卫办医函〔2018〕821号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委:为规范新型抗肿瘤药物临床应用,我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》(可在我委官方网站"医政医管"栏目下载).
现印发你们,请认真组织学习,贯彻执行.
该指导原则将定期修订更新,指导临床合理应用抗肿瘤药物.
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)2018年9月14日第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则.
本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物.
抗肿瘤药物临床应用的基本原则抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键.
抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素.
抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜.
一、病理组织学确诊后方可使用只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物.
单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征.
但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行.
二、基因检测后方可使用现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物.
最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶2018年第4期药讯17抑制剂.
目前,根据是否需要检测生物标志物,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1).
具体的检测生物标记物详见各章节.
表1常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物病种需要检测靶点的药物不需要检测靶点的药物肺癌吉非替尼厄洛替尼埃克替尼马来酸阿法替尼奥希替尼克唑替尼塞瑞替尼纳武利尤单抗贝伐珠单抗重组人血管内皮抑制素盐酸安罗替尼肝癌甲苯磺酸索拉非尼瑞戈非尼胃癌曲妥珠单抗甲磺酸阿帕替尼胃肠道间质瘤甲磺酸伊马替尼瑞戈非尼苹果酸舒尼替尼胰腺神经内分泌瘤苹果酸舒尼替尼依维莫司结直肠癌西妥昔单抗贝伐珠单抗瑞戈非尼白血病甲磺酸伊马替尼达沙替尼尼洛替尼伊布替尼淋巴瘤利妥昔单抗西达本胺伊布替尼硼替佐米2018年第4期药讯18多发性骨髓瘤硼替佐米来那度胺沙利度胺骨髓增殖性疾病芦可替尼肾癌依维莫司甲苯磺酸索拉非尼苹果酸舒尼替尼阿昔替尼培唑帕尼乳腺癌曲妥珠单抗甲苯磺酸拉帕替尼黑色素瘤甲磺酸伊马替尼维莫非尼结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤依维莫司结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤依维莫司鼻咽癌尼妥珠单抗甲状腺癌甲苯磺酸索拉非尼对于有明确靶点的药物,须遵循基因检测后方可使用的原则.
检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法.
不得在未做相关检查的情况下盲目用药.
三、严格遵循适应证用药抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准.
抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书,不能随意超适应证使用.
相关药品的生产厂商,在拥有新的高级别循证医学证据的情况下,应当主动向国家药品监督管理部门申报,及时更新相应药品说明书,保证药品说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药.
特别是有条件快速批准2018年第4期药讯19上市的药品,更应当保证药品说明书的时效性.
四、体现患者治疗价值现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值.
其核心思想是,在相同治疗成本前提下,使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量.
在抗肿瘤药物临床应用中,应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比,优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品.
根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值,将抗肿瘤药物分成两级.
1.
普通使用级:有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种.
2.
限制使用级:有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种.
五、特殊情况下的药物合理使用随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药品说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定.
在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理.
特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师,充分遵循患者知情同意原则,并且应当做好用药监测和跟踪观察.
特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据,依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南.
六、重视药物相关性不良反应抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高,也容易产生罕见的毒副作用,因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要.
医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度,并按照国家有关规定向相关部门报告.
医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系,定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势.
临床医师应当密切随访患者的用药相关毒性,并及时上报不良反应.
2018年第4期药讯20抗肿瘤药物临床应用管理抗肿瘤药物临床应用管理的宗旨,是通过科学化、规范化、常态化的管理,促进抗肿瘤药物合理使用,达到安全、有效、经济治疗肿瘤疾病的目的.
一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系各级医疗机构应当建立抗肿瘤药物临床应用管理体系,制定符合本机构实际情况的抗肿瘤药物临床应用管理制度,明确医疗机构负责人和各职能部门、临床科室负责人在抗肿瘤药物临床应用管理中的责任,并将其纳入医院评审评价、科室管理和医疗质量评估的考核指标,确保抗肿瘤药物临床应用管理得到有效实施.
(一)设立抗肿瘤药物管理工作组.
医疗机构应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗肿瘤药物管理工作组,工作组成员包括医务、药学、临床科室、病理、信息管理、护理等负责人,共同管理本机构的抗肿瘤药物临床应用.
(二)组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队.
医疗机构应当组建包括肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗、病理学、临床药学、影像学、检验、护理等相关专业人员组成的专业技术团队,为抗肿瘤药物临床应用管理提供专业技术支持,对临床科室抗肿瘤药物临床应用进行技术指导和咨询,为医务人员和下级医疗机构提供抗肿瘤药物临床应用相关专业培训.
不具备条件的医疗机构应当与上级医院合作,通过聘请兼职肿瘤专业医师,共享病理组织诊断、分子病理诊断平台等措施,以弥补抗肿瘤药物临床应用管理专业技术力量的不足.
(三)制定抗肿瘤药物供应目录和处方集.
医疗机构应当按照本指导原则的要求,确定抗肿瘤药物供应目录的品种、品规数量.
抗肿瘤药物购用品种遴选应当以确保临床合理需要为目标,优先选择《国家基本药物目录》、国家谈判品种、高级别循证医学证据多以及权威指南推荐的品种.
应当对抗肿瘤药物供应目录定期评估,及时清退存在安全隐患、性价比差和违规使用情况频发的品种或品规.
临时采购抗肿瘤药物供应目录之外品种应有充分理由,并按相关制度和程序备案.
(四)抗肿瘤药物临床应用监测.
2018年第4期药讯21医疗机构应当定期对抗肿瘤药物临床应用基本情况进行监测.
院、科两级定期进行监测的项目包括:(1)住院患者抗肿瘤药物使用率和限制使用级抗肿瘤药物使用率;(2)抗肿瘤药物不良反应报告率;(3)抗肿瘤药物品种、剂型、规格、使用量、使用金额,抗肿瘤药物占药品总费用的比例;(4)分级管理制度的执行情况;(5)临床医师抗肿瘤药物使用合理性评价.
(五)信息化管理.
医疗机构应当充分利用信息化管理手段,通过信息技术对抗肿瘤药物临床应用进行科学化管理,具体体现在以下几方面.
1.
抗肿瘤药物管理制度、临床诊疗指南、监测数据等相关信息的发布.
2.
抗肿瘤药物合理应用与管理的网络培训与考核.
3.
实行医师抗肿瘤药物处方权限和药师抗肿瘤药物处方调剂资格管理.
4.
对处方医师提供科学的实时更新的药品信息.
5.
通过实施电子处方系统,整合患者病史、病理组织学和分子病理学结果报告、实验室辅助检查结果、药物处方信息和临床诊治指南等形成电子化抗肿瘤药物处方系统,按照《处方管理办法》和《医疗机构处方审核规范》加强对处方、医嘱的审核,促进临床合理用药.
6.
加强医嘱管理,实现抗肿瘤药物临床应用全过程控制和监测,做到抗肿瘤药物处方开具和执行的动态监测.
7.
实现院、科两级抗肿瘤药物使用率、使用情况、不良反应报告率等指标信息化手段实时统计、分析、评估和预警.
二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理抗肿瘤药物临床应用的分级管理是抗肿瘤药物管理的核心策略,有助于减少抗肿瘤药物过度使用或使用不足.
医疗机构应当建立健全抗肿瘤药物临床应用分级管理制度,按照"普通使用级"和"限制使用级"的分级原则,明确各级抗肿瘤药物临床应用的指征,落实各级医师应用抗肿瘤药物的处方权限.
(一)抗肿瘤药物分级原则.
根据安全性、疗效、价格等因素,将抗肿瘤药物分为两级,即普通使用级和限制使用级.
各医疗机构应当将抗肿瘤药物分级管理纳入医疗质量考核体系中.
(二)处方权限与临床应用.
2018年第4期药讯221.
根据本指导原则,二级以上医院按年度对医师和药师进行抗肿瘤药物临床应用知识和规范化管理的培训,按专业技术职称授予医师相应处方权和药师肿瘤药物处方调剂资格.
如,初级和中级职称的医师具有普通使用级抗肿瘤药物的处方权,副高及以上职称的医师具有限制使用级抗肿瘤药物的处方权.
2.
限制使用级抗肿瘤药物的临床应用应当加以控制.
临床应用限制使用级抗肿瘤药物应当严格掌握用药指征,由具有相应处方权医师开具处方,同时,由具有抗肿瘤药物临床应用经验、具备高级专业技术职称任职资格的抗肿瘤药物临床合理应用专家组审核后使用,抗肿瘤药物临床合理应用专家组可由肿瘤专科医师、抗肿瘤专业临床药师、病理医师等组成.
如特殊情况下越级使用了限制使用级抗肿瘤药物,需在24小时内进行补办手续,并由具备高级专业技术职称任职资格的医师审核.
三、细胞或组织病理学诊断在没有获得细胞或组织病理学诊断之前,医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗,应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物.
因此,需要重视加强病理科和相关科室建设,提高细胞或组织病理学诊断能力、效率和准确性,促进目标治疗、减少经验治疗,以达到肿瘤精准治疗的目的.
从事病理组织学和分子病理学诊断的科室,应当具备以下条件:(1)检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化(IHC)、RT-PCR、FISH等,有条件的可开展高通量基因测序;(2)配备相应设备及专业技术人员;(3)制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范;(4)使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂;(5)加强临床实验室室内质量控制,定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价.
四、培训、评估和督查(一)加强各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理培训.
医疗机构应当强化对医师、药师等相关人员的培训,提倡遵循本指导原则和基于循证医学证据的恶性肿瘤诊治指南,严格掌握抗肿瘤药物应用的适应证,减少经验治疗,尽量做到精准治疗以确保抗肿瘤药物应用适应证、品种选择、给药途径、剂量和疗程对患者是适宜的.
(二)评估抗肿瘤药物使用合理性.
2018年第4期药讯231.
根据医疗机构实际情况及各临床科室不同专业特点,科学设定医院和科室的抗肿瘤药物临床应用控制指标,对抗肿瘤药物使用趋势进行分析.
2.
重视抗肿瘤药物处方、医嘱的专项点评.
抗肿瘤药物管理工作组应组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员组成点评小组,结合医院实际情况设定点评目标,重点关注限制使用级抗肿瘤药物的用药、各科室抗肿瘤药物应用情况以及严重和新的不良反应报告情况.
(三)反馈与干预.
根据点评结果对不合理使用抗肿瘤药物的突出问题在本机构范围内进行通报,对责任人进行约谈,对问题频发的责任人,按照有关法律法规和相关规定进行处罚.
1.
抗肿瘤药物管理工作组应当根据处方点评结果,研究制定具有针对性的临床用药质量管理等药事管理改进措施,并责成相关部门和科室予以落实.
2.
抗肿瘤药物管理工作组应当对存在问题的相关科室、个人进行重点监测以跟踪其改进情况,通过"监测-反馈-干预-追踪"模式,促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进.
(四)加强督导检查.
卫生健康行政部门应当将医疗机构抗肿瘤药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系;将抗肿瘤药物临床应用情况作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标.
各级卫生健康行政部门应当建立抗肿瘤药物临床应用情况公布和诫勉谈话制度,对本行政区域内医疗机构抗肿瘤药物应用情况进行监测,定期向本行政区域进行社会公布,并报上级卫生健康行政部门备案.
第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药一、吉非替尼通用名:吉非替尼片制剂与规格:片剂:250mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC).
合理用药要点:2018年第4期药讯241.
用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变.
2.
肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先.
3.
治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换.
4.
治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案.
5.
用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生.
6.
避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用.
避免与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、异烟肼)等联合使用,其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应.
服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变.
能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度,从而降低吉非替尼疗效.
7.
在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰注:本指导原则"合理用药要点"带部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识.
竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用.
一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测.
二、厄洛替尼通用名:盐酸厄洛替尼片制剂与规格:片剂:150mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC).
合理用药要点:1.
厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时,必须对患者的EGFR突变进行评估,选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到2018年第4期药讯25敏感突变.
2.
有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼.
3.
治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案.
4.
CYP3A4抑制剂会使其暴露增加.
同时CYP3A4诱导剂如利福平也应避免使用,若使用时可考虑增加厄洛替尼剂量.
5.
用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻.
应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生.
6.
吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟.
7.
在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用.
一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测.
三、埃克替尼通用名:盐酸埃克替尼片制剂与规格:片剂:125mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC).
合理用药要点:1.
针对一线治疗,用药前进行EGFR基因突变检测,组织和液体检测均可,组织检测优先.
2.
有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者,可优先选择埃克替尼.
3.
治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案.
4.
一线接受化疗失败的患者,二、三线可考虑使用埃克替尼,但不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者.
5.
不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻,应特别关注间质性肺炎的发生.
6.
埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代2018年第4期药讯26谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用.
7.
在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测EGFR基因突变仍为阴性,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌可考虑使用.
一旦病情缓解,必须补充进行EGFR基因突变的组织检测.
四、马来酸阿法替尼通用名:马来酸阿法替尼片制剂与规格:片剂:30mg、40mg适应证:1.
具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗.
2.
含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC).
合理用药要点:1.
一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变.
肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先.
2.
虽然药品说明书显示马来酸阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者,但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者.
3.
对于非常见EGFR基因突变患者,优先使用马来酸阿法替尼.
4.
推荐剂量为40mg,每日一次,可根据患者耐受性进行剂量调整,剂量调整方案见表2.
5.
对于年老体弱患者,可使用30mg作为推荐剂量.
6.
马来酸阿法替尼不应与食物同服,应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用.
7.
用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件.
8.
如需要使用P-糖化蛋白(P-gp)抑制剂,应采用交错剂量给药,尽可能延长与马来酸阿法替尼给药的间隔时间.
表2马来酸阿法替尼推荐剂量调整方案2018年第4期药讯27CTCAEa药物相关不良事件马来酸阿法替尼的建议给药量1级或2级不中断b不调整剂量2级(延长c或不耐受)或≥3级中断直到恢复至0/1级b以减量10mg递减继续da美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准3.
0版.
b发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止.
c腹泻>48小时和/或皮疹>7天.
d如果患者不能耐受每天20mg,应考虑永久停用本品.
五、奥希替尼通用名:甲磺酸奥希替尼片制剂与规格:片剂:40mg、80mg适应证:本品适用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗.
合理用药要点:1.
用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变.
2.
肿瘤组织和血液均可用于T790M突变检测,但组织检测优先.
EGFR突变的脑转移患者推荐优先使用.
3.
用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻,应特别注意间质性肺炎的发生.
4.
避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用.
5.
在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测T790M仍为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用.
一旦病情缓解,必须补充2018年第4期药讯28进行EGFR突变的组织检测.
6.
确认脑膜转移的患者,且T790M检测为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用.
六、克唑替尼通用名:克唑替尼胶囊制剂与规格:胶囊:200mg、250mg适应证:1.
间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗.
2.
ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗.
合理用药要点:1.
用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性.
2.
治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案.
3.
用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次患者的肝功能,严重肝损伤患者禁用.
4.
如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第4.
0版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:(1)第一次减少剂量:口服,200mg,每日两次;(2)第二次减少剂量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服.
5.
目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定.
克唑替尼是一种CYP3A的中度抑制剂.
体外研究表明,尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂,但在临床上不会发生药物相互作用.
6.
用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者.
七、贝伐珠单抗通用名:贝伐珠单抗注射液2018年第4期药讯29制剂与规格:针剂:100mg(4ml)/瓶、400mg(16ml)/瓶适应证:贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗.
合理用药要点:1.
贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗.
2.
有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗.
3.
贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性.
目前除贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇一线治疗外,贝伐珠单抗联合铂类/培美曲塞一线治疗也有部分循证依据.
4.
贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg,每3周给药一次.
也可以使用7.
5mg/kg,每3周给药一次.
5.
出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:(1)胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),内脏瘘形成.
(2)需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症.
(3)重度出血(例如需要干预治疗).
(4)重度动脉血栓事件.
(5)危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件,包括肺栓塞.
(6)高血压危象或高血压脑病.
(7)可逆性后部脑病综合征(PRES).
(8)肾病综合征.
6.
如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:(1)择期手术前4~6周.
(2)药物控制不良的重度高血压.
(3)中度到重度的蛋白尿需要进一步评估.
(4)重度输液反应.
八、重组人血管内皮抑制素通用名:重组人血管内皮抑制素注射液制剂与规格:针剂:15mg(3ml)/瓶适应证:本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者.
合理用药要点:1.
过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用.
2.
有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图.
3.
本品适用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者,目前没有循证证据支持本2018年第4期药讯30品用于小细胞肺癌的治疗.
九、盐酸安罗替尼通用名:盐酸安罗替尼胶囊制剂与规格:胶囊:8mg、10mg、12mg适应证:本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗.
对于存在EGFR基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发.
合理用药要点:1.
使用盐酸安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始盐酸安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发.
2.
中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者禁用.
3.
盐酸安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用.
4.
老年患者(65岁以上)使用盐酸安罗替尼时,无需调整用药剂量.
5.
用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压.
6.
避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂和诱导剂联用,如利福平、地塞米松、克拉霉素、酮康唑等.
十、塞瑞替尼通用名:塞瑞替尼胶囊制剂与规格:胶囊:150mg适应证:本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者.
合理用药要点:1.
用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ALK检测方法检测到的ALK阳性.
2018年第4期药讯312.
治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案.
3.
本品的推荐剂量为每日一次,每次450mg,每天在同一时间口服给药,药物应与食物同时服用.
4.
如果忘记服药,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量.
若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量.
5.
用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应.
6.
本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂.
如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂,则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一,取整至最接近的150mg整数倍剂量.
7.
如果本品与抑制P-gp的药物联合使用,可能导致本品浓度升高.
联合使用P-gp抑制剂时应谨慎,注意监测不良反应.
8.
基于ASCEND-4研究,ALK阳性的NSCLC可选择塞瑞替尼作为一线治疗.
9.
基于一项Ⅱ期临床研究,在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗.
十一、纳武利尤单抗通用名:纳武利尤单抗注射液制剂与规格:针剂:40mg(4ml)/瓶,100mg(10ml)/瓶适应证:本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的二线治疗,需排除EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的患者.
合理用药要点:1.
局部晚期或转移性NSCLC成人患者,既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受.
2.
患者必须为EGFR阴性和ALK阴性.
3.
只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受.
有2018年第4期药讯32可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小).
如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展.
4.
纳武利尤单抗在中国基于CheckMate078研究,获批的剂量是3mg/kg,每2周一次,60分钟输注.
在欧美,基于PPK研究,纳武利尤单抗已经获批固定剂量,480mg,每4周一次或者240mg,每2周一次,30分钟输注.
5.
根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药.
不建议增加或减少剂量.
6.
发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用纳武利尤单抗.
7.
老年患者(≥65岁)无需调整剂量.
8.
轻或中度肾损伤患者无需调整剂量.
重度肾损伤患者的数据有限.
9.
轻或中度肝损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究,重度(总胆红素>3倍ULN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品.
10.
纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应.
因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月).
11.
对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因.
根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素.
若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需至少1个月的时间逐渐减量至停药.
快速减量可能引起不良反应恶化或复发.
如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗.
12.
在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗.
13.
如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗.
14.
纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质.
2018年第4期药讯3315.
纳武利尤单抗注射液每毫升含0.
1mmol(或2.
5mg)钠,在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素.
消化系统肿瘤用药一、瑞戈非尼通用名:瑞戈非尼片制剂与规格:片剂:40mg适应证:1.
既往接受过甲苯磺酸索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者.
2.
既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠道间质瘤患者.
3.
既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者.
合理用药要点:1.
用药前无需进行基因检测.
2.
药品说明书推荐剂量为160mg口服,每日一次,用药3周停药1周.
基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增.
3.
亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、ALT升高、AST升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应审慎使用.
4.
对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用.
5.
与CYP3A4活性的强抑制剂(如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑),强UGT1A9抑制剂(如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸),强CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘),需尽量避免同时使用.
二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片2018年第4期药讯34制剂与规格:片剂:0.
2g适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌.
合理用药要点:1.
用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹.
2.
推荐服用剂量为每次0.
4g、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,甲苯磺酸索拉非尼的剂量减为每日一次,每次0.
4g,口服.
3.
与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康)、多西他赛联合应用时需谨慎.
与华法林合用时应定期检测INR值.
4.
目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中甲苯磺酸索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用甲苯磺酸索拉非尼是否有益.
5.
TACTICS研究(NCT01217034)证实首次TACE联合索拉非尼较甲苯磺酸索拉非尼组获益更佳.
三、曲妥珠单抗通用名:注射用曲妥珠单抗制剂与规格:针剂:440mg(20ml)/瓶适应证:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,对于顺铂和氟尿密啶类进展,而未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性的转移性胃癌患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗;曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果.
合理用药要点:1.
在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法.
2.
曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间须2018年第4期药讯35经常密切监测LVEF.
3.
胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应时,要中断或停止曲妥珠单抗的治疗.
四、甲磺酸阿帕替尼通用名:甲磺酸阿帕替尼片制剂与规格:片剂:0.
25g、0.
375g、0.
425g适应证:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗时一般状况良好.
合理用药要点:1.
药品说明书推荐剂量为850mg,每日一次.
对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者,为了确保患者的安全性和提高依从性,可以适当降低起始剂量,先从500mg开始服药,服用1~2周后再酌情增加剂量.
2.
使用过程中出现3~4级不良反应时,建议暂停用药,并对症处理,待症状缓解恢复到1级以内,随后降低剂量服用.
3.
用药期间必须特别关注血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝脏毒性等不良反应.
4.
慎与CYP3A4代谢药物、CYP2C9代谢药物、延长QT间期的药物同时使用.
五、苹果酸舒尼替尼通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊制剂与规格:胶囊:12.
5mg、25mg、37.
5mg、50mg适应证:1.
甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者.
2.
不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者.
合理用药要点:1.
每日推荐最高剂量50mg,服药4周、停药2周,与进食无相关性;若必须与CYP3A4抑制剂联合使用,剂量可减至37.
5mg;若必须与CYP3A4诱导剂联合使用,最大剂量不超过87.
5mg.
2.
用药期间必须注意常见的不良反应,例如:白细胞减少、腹泻、乏力、手足综合征;潜在严重的不良反应为肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出2018年第4期药讯36血、高血压、甲状腺功能不全.
3.
若出现充血性心力衰竭的临床表现,建议停药;无充血性心力衰竭临床证据但射血分数10%)为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,头痛,消化不良,水肿,体重增加,恶心,呕吐,肌肉痉挛,肌肉骨骼痛,腹泻,皮疹,疲劳和腹痛.
5.
治疗期间因毒性不可耐受或耐药时,可选择二代药物替换.
6.
CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量,合并用药需谨慎.
7.
甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病(全球其他国家已批准的适应证).
二、达沙替尼通用名:达沙替尼片制剂与规格:片剂:20mg、50mg、70mg、100mg适应证:对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者.
合理用药要点:1.
用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病.
2.
应该按照相关疾病指南,治疗前做基线(包括BCR-ABL突变)评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应.
3.
根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反2018年第4期药讯41应调整剂量.
4.
常见不良事件为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,胸腔积液,头痛,腹泻,疲劳等,少数有肺动脉高压.
5.
本品是CYP3A4的底物,与强效抑制CYP3A4的药物同时使用可增加本品的暴露剂量.
因此,不推荐同时经全身给予强效的CYP3A4抑制剂.
如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测.
三、尼洛替尼通用名:尼洛替尼胶囊制剂与规格:胶囊:150mg、200mg适应证:1.
新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者.
2.
对既往治疗(包括甲磺酸伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者.
合理用药要点:1.
尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者.
在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁,并定期进行监测.
2.
避免合用已知的可延长QT间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂.
3.
有肝功能损害的患者建议减量.
4.
在开始给药前、开始给药后7天以及之后时间里定期进行心电图检查以监测QTc,并且在任何进行剂量调整时也应如此.
四、利妥昔单抗通用名:利妥昔单抗注射液制剂与规格:针剂:100(10ml)/瓶、500mg(50ml)/瓶适应证:1.
复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗.
2.
先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ~Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,患者应与化疗联合使用.
3.
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗2018年第4期药讯42(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗.
合理用药要点:1.
接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应,主要在首次输注时发生,症状可表现为:恶心、瘙痒、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛,同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压.
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用抗过敏药物.
如果所使用的治疗方案不包括皮质激素时,还应该预先使用糖皮质激素.
2.
在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中,已报告发生乙型肝炎再激活的病例.
应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查,至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标.
不应对活动性乙肝患者使用利妥昔单抗进行治疗.
3.
禁用于严重活动性感染或免疫应答严重损害(如低球蛋白血症,CD4或CD8细胞计数严重下降)患者及严重心衰[纽约心脏病学会(NYHA)分类Ⅳ级]患者;妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药.
4.
对用药患者进行严密监护,监测是否发生细胞因子释放综合征及肿瘤溶解综合征.
5.
预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查.
6.
瓶装制剂保存在2~8℃.
五、西达本胺通用名:西达本胺片制剂与规格:片剂:5mg适应证:适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者.
合理用药要点:1.
成人推荐每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分钟服用.
若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药.
2.
剂量调整:3级或4级中性粒细胞减少(中性粒细胞计数200000/mm3,起始剂量为20mg,每日两次.
(3)血小板计数在50000~100000/mm3,起始剂量为5mg,每日两次.
2.
本品可能造成血液系统不良反应,包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少.
治疗前,必须进行全血细胞计数检查,之后每周监测一次,4周后可每2~4周监测一次,直到达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测.
当出现血小板减少或贫血时,可减少剂量或暂时停止用药,必要时输注血小板或红细胞.
3.
中断或终止本品治疗后,骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现.
若非必须紧急终止治疗,应可以考虑逐步减少本品的用药剂量.
4.
本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时,每日总剂量应减少约50%.
泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司通用名:依维莫司片制剂与规格:片剂:5mg适应证:既往接受苹果酸舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC),目前的研究主要基于透明细胞肾癌.
合理用药要点:1.
肝功能受损会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-PughA级):推荐剂量为每天7.
5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天5mg.
(2)中度肝功能受损(Child-PughB级):推荐剂量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天2.
5mg.
(3)重度肝功能受损(Child-PughC级):如果预期的获益高于风险,可以采用每天2.
5mg,但不得超过这一剂量.
2018年第4期药讯482.
用药期间必须注意常见的口腔炎等;应特别注意非感染性肺炎的发生.
3.
避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥).
4.
在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触.
二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:转移性肾癌.
合理用药要点:1.
空腹给药,用药前无需进行基因检测.
2.
存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少甲苯磺酸索拉非尼剂量.
3.
最常见的不良反应有腹泻,乏力,脱发,感染,手足皮肤反应,皮疹.
避免应用CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑).
4.
对甲苯磺酸索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用.
5.
与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时,需谨慎;与多西他赛联合应用时,需谨慎;与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致甲苯磺酸索拉非尼的药物浓度降低;与新霉素联合应用可导致甲苯磺酸索拉非尼的暴露量下降.
三、苹果酸舒尼替尼通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊制剂与规格:胶囊:12.
5mg适应证:转移性肾癌.
合理用药要点:1.
推荐剂量为50mg,每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案).
2.
根据患者个体的安全性和耐受性,以12.
5mg为梯度单位逐步调整剂量.
每日最高剂量不超过75mg,最低剂量为25mg.
根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗.
3.
避免与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等)或强2018年第4期药讯49效CYP3A4/5诱导剂(如利福平、地塞米松等)合用.
4.
苹果酸舒尼替尼服用4周,停药2周(4/2给药方案)可能会发现白细胞及血小板下降等严重骨髓抑制,因此用药期间需要密切监测血常规.
必要时可采用2/1给药方案,即苹果酸舒尼替尼服用2周,停药1周.
四、阿昔替尼通用名:阿昔替尼片制剂与规格:片剂:1mg、5mg适应证:用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者.
合理用药要点:1.
阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg,每日两次,可与食物同服或空腹给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时.
只要观察到临床获益,就应继续治疗直至发生不能接受的毒性.
如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量,应按常规服用下一次剂量.
2.
建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量:(1)在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应、血压正常、未接受降压药物治疗.
当推荐从5mg,每日两次开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mg,每日两次,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mg,每日两次.
(2)在治疗过程中,可能需要暂停或永久终止给药,或降低阿昔替尼剂量.
如果需要从5mg,每日两次开始减量,则推荐剂量为3mg,每日两次.
如果需要再次减量,则推荐剂量为2mg,每日两次.
3.
避免与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等)或强效CYP3A4/5诱导剂(如利福平、地塞米松等)合用.
五、培唑帕尼通用名:培唑帕尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:本品适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗.
2018年第4期药讯50合理用药要点:1.
培唑帕尼的推荐剂量为800mg,每日一次,空腹服药.
如果漏服剂量,且距下次剂量的服用时间不足12小时,则不应补服.
2.
剂量调整应根据个体耐受情况,按200mg的幅度逐步递增或递减,以控制不良反应.
培唑帕尼的剂量不应超过800mg.
3.
在培唑帕尼使用期间,轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼,并且应密切监测,对于基线总胆红素的数值≤1.
5倍ULN,且AST及ALT的数值≤2倍ULN的患者,其剂量调整参见针对药物性肝毒性的剂量调整指南.
4.
用药期间必须注意常见的肝功能损害和高血压.
5.
避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗.
乳腺癌用药一、曲妥珠单抗通用名:注射用曲妥珠单抗制剂与规格:针剂:440mg(20ml)/瓶适应证:1.
复发转移性乳腺癌:本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌,单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者.
2.
乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于肿块>0.
5cm或伴腋下淋巴结转移后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗.
或与紫杉类及其他(环磷酰胺、卡铂等)化疗药物合用,还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用.
3.
乳腺癌新辅助治疗:HER2阳性乳腺癌新辅助治疗应含曲妥珠单抗的方案,术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年.
合理用药要点:1.
在接受曲妥珠单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗,HER2阳性的定义为IHC3+或FISH阳性.
2.
与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭,应序贯使用或分别使用.
2018年第4期药讯513.
临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应每3个月监测LVEF.
若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高.
出现下列情况时:(1)LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%;(2)LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%,应暂停治疗,并跟踪监测LVEF结果,如4~8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%,可恢复使用曲妥珠单抗.
LVEF持续下降(大于8周),或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停用曲妥珠单抗.
4.
多项临床研究证实,HER2阳性转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益.
5.
曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌,也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益.
二、甲苯磺酸拉帕替尼通用名:甲苯磺酸拉帕替尼片制剂与规格:片剂:0.
25g适应证:甲苯磺酸拉帕替尼与卡培他滨联用,适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗.
合理用药要点:1.
考虑使用本药的患者需进行组织标本(原发灶或转移灶)的HER2检测,无论是原发灶还是转移灶,需HER2免疫组化3+或FISH阳性.
2.
仅适用于复发转移患者,原则上不推荐一线使用,除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验.
3.
本品单独使用时每次1.
25g(5片),每日一次,第1~21天连续服用.
与卡培他滨联用时,甲苯磺酸拉帕替尼的推荐剂量同上,每日一次,每21天1个周期,建议将每日剂量一次性服用,不推荐分次服用.
应在餐前至少1小时,或餐后至少1小时服用.
卡培他滨推荐剂量为2g/(m2d),分2次口服.
间隔约12小时,连服14天,休息7天,21天为一个周期.
卡培他滨应和食物同时服用,或餐后30分钟内服用.
2018年第4期药讯524.
主要不良反应为腹泻和皮疹,腹泻可对症止泻,用药期间避免直接日晒,外出注意防晒.
使用本品可发生心脏毒性,主要表现为左室射血分数(LVEF)减低,若LVEF下降至正常值下限,或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状,应停药.
若恢复至正常,且患者无症状,可以在停用至少2周后将本品减量使用(每天1g与卡培他滨联用).
部分病人还可出现肝损害.
5.
如果患者漏服了某一天的剂量,第二天的剂量不要加倍,在下一次服药时间按计划继续服用即可.
治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应.
6.
本品主要经CYP3A4代谢.
服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁,与已知CYP3A4抑制剂给药时需谨慎,必须合用时,根据药动学研究,本品剂量减至每天0.
5g可将本品AUC调整至无抑制剂时的范围,但目前缺乏临床数据支持.
与CYP3A4诱导剂合用时应谨慎,必须合用时,根据药动学、耐受性,可将本品从每天1.
25g逐步增加至每天4.
5g,但目前缺乏临床数据支持.
与质子泵抑制剂结合用时也应谨慎.
7.
甲苯磺酸拉帕替尼可降低LVEF.
建议治疗前评估LVEF,治疗中定期检测LVEF.
LVEF减少Ⅱ度以上和LVEF降低到正常下限以下,患者应中断甲苯磺酸拉帕替尼治疗.
最少两周后,如LVEF恢复到正常和患者无症状,甲苯磺酸拉帕替尼可减少剂量(每天1g)重新开始.
8.
也有临床研究证明,甲苯磺酸拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益.
皮肤及软组织肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼通用名:甲磺酸伊马替尼片,甲磺酸伊马替尼胶囊制剂与规格:(1)片剂:400mg、100mg;(2)胶囊:100mg适应证:对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者.
合理用药要点:2018年第4期药讯531.
用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为C-KIT突变阳性,才可使用甲磺酸伊马替尼治疗,免疫组化CD117阳性不能替代KIT突变基因检测,甲磺酸伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者.
2.
对于KIT突变的晚期黑色素瘤患者的推荐剂量为400mg;400mg治疗进展后可遵医嘱增量至600mg、800mg,仍有部分患者获益,但不良反应亦加重.
3.
用药期间常见的反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降等,服药期间应定期检测血常规、肝肾功能.
4.
不能吞咽药片的患者,可以将药片分散于不含气体的水中(100mg片约用50ml,400mg约用200ml).
应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用.
5.
和CYP3A4诱导剂同时服用可显著降低甲磺酸伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险.
因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用.
常见的CYP3A4诱导剂或抑制剂包括酮康唑、环孢素、匹莫齐特、华法林以及其他香豆素衍生物.
二、维莫非尼通用名:维莫非尼片制剂与规格:片剂:240mg适应证:经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤.
合理用药要点:1.
用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗,维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者.
2.
用药期间必须注意常见的皮肤反应如皮疹,光敏反应等.
3.
基线时QTc>500ms不建议开始服用维莫非尼,对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者,不建议采用2018年第4期药讯54维莫非尼治疗.
4.
不建议Ipilimumab与维莫非尼联合用药.
5.
妊娠期妇女禁止使用维莫非尼,除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险.
必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后,做出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定.
6.
不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用,在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂如酮康唑和诱导剂如苯妥英.
三、依维莫司通用名:依维莫司片制剂与规格:片剂:2.
5mg、5mg,10mg(中国无本规格)适应证:1.
需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者.
2.
用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-RAML)成人患者.
合理用药要点:1.
肝功能受损会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-PughA级):推荐剂量为每天7.
5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天5mg.
(2)中度肝功能受损(Child-PughB级):推荐剂量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天2.
5mg.
(3)重度肝功能受损(Child-PughC级):如果预期的获益高于风险,可以采用每天2.
5mg,但不得超过这一剂量.
2.
用药期间必须注意常见的口腔炎等;应特别注意间质性肺炎的发生,可能会发生肌酐、血糖和血脂异常,注意用药期间复查.
3.
避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥),确需与CYP3A4强诱导剂合用,需增加剂量,最大剂量每天20mg.
4.
在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触.
2018年第4期药讯555.
如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂,减量至每天2.
5mg,如果耐受可增加至剂量每天5mg.
6.
妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害,应充分告知.
头颈部肿瘤用药一、尼妥珠单抗通用名:尼妥珠单抗注射液制剂与规格:针剂:50mg(10ml)/瓶适应证:与放疗联合治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌.
合理用药要点:1.
尼妥珠单抗冻融后抗体大部分活性将丧失,故在储存过程中严禁冷冻.
2.
尼妥珠单抗配制的溶液在输液容器中2~8℃时,其物理和化学稳定性可保持12小时,在室温下可保持8小时.
储存时间超过上述时间,不宜继续使用.
3.
尼妥珠单抗与放疗联合适用于治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌.
4.
使用尼妥珠单抗前,建议先确认肿瘤组织的EGFR基因表达水平,针对EGFR基因中、高表达的患者推荐使用本品.
5.
免疫组化法检验EGFR基因表达,操作应由熟练掌握EGFR基因检测试剂盒检测技术的实验室完成.
检验中的某些失误,如组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等均可影响结果.
6.
治疗期间因毒性不可耐受时可在同一代药物之间替换,因疾病进展不能在同一代药物之间替换.
7.
首次给药应在放射治疗的第一天,并在放射治疗开始前完成.
之后每周给药一次,共8周,患者同时接受标准的放射治疗.
8.
用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻.
9.
尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效.
二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌.
2018年第4期药讯56合理用药要点:1.
空腹给药,用药前无需进行基因检测.
2.
存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少甲苯磺酸索拉非尼剂量.
3.
最常见的不良反应有腹泻,乏力,脱发,感染,手足皮肤反应,皮疹.
4.
对甲苯磺酸索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用.
5.
与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时,需谨慎;与多西他赛联合应用时,需谨慎;与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致甲苯磺酸索拉非尼的药物浓度降低;与新霉素联合应用可导致甲苯磺酸索拉非尼的暴露量下降.
中国药学会发布"2018年公众十大用药误区"2018年10月17日,来自中国医药报,中国药学会在京发布"2018年公众十大用药误区".
该活动是国家药品监督管理局指导的2018年"全国安全用药月"活动之一.
发布会上,中国药学会副理事长兼秘书长丁丽霞呼吁:全社会关注安全用药,学习用药常识,促进全民健康.
"2018年公众十大用药误区"分别是:追求疗效滥用药、自行停药没危害、胰岛素有依赖性、使用药品不得法、别人能用我就用、不良反应很可怕、偏方秘方治大病、海淘药品放心用、换季就去洗血管、回避风险不接种等用药错误行为.
据悉,这些误区是中国药学会从其主办的"药品安全网络知识竞赛"活动中收集到的81.
6万次有效答题中分析梳理得出,它们具有公众误识率较高、潜在风险较大的特点.
发布会上,中国药学会安全用药科学传播专家团有关专家对十大用药误区进行了解读.
专家表示,合理用药应当遵循"安全性、有效性、经济性、适当性"四大原则.
用药首先强调安全性,只有在安全的前提下,才能谈及合理用药.
儿童患病后应及时就医,根据医生处方合理用药,家长要详细了解药品说明书和注意事项,尤其要关注慎用和禁用信息,不可随意用成人药减量服用.
对此,北京协和医院药剂科张继春主任药师表示,儿童不是成人的缩小版,呼吁药企多研发一些儿童药剂型.
对于目前一些慢性病、疑难病患者盲目崇信偏方、经方、验方、秘方和网络各种广告,并进行盲目治疗的做法,中国药学会提醒公众,在使用时要务必慎重,2018年第4期药讯57切忌盲目使用.
否则可能浪费时间和金钱,还可能延误病情治疗时机,损害患者身体健康.
针对在国内市场"走俏"的海淘药品,专家也提示,海淘药品说明书一般没有中文标示,消费者难以全面了解药品信息,购买海淘药品应慎重,选择前最好咨询医生或药师.
针对公众对疫苗的误读,专家强调,疫苗不仅可以保护个体,更重要的作用是进行群体免疫.
整个群体拥有免疫力的人越多,疾病就越难以传播.
疫苗接种是世界公认最经济、最方便、最有效的预防和控制传染病的手段.
接种疫苗虽然也可能发生不良反应,但其带来的效益远远高于风险.
疫苗的普及接种,能有效避免儿童残疾和死亡发生.
世界各国政府均将接种疫苗列为最优先公共预防服务项目.
2018年公众十大用药误区的特点反映出公众用药常识较为缺乏,用药科学素养亟待提高.
丁丽霞强调,安全用药是重要的民生问题,用药错误有可能给患者乃至家庭造成痛苦和伤害.
普及安全合理用药知识,增强公众安全合理用药意识,形成良好的用药习惯,对促进公众健康有重要意义,需全社会共同努力.
药事管理关于印发国家基本药物目录(2018年版)的通知2018年10月25日,国家卫生健康委员会正式下发《关于印发国家基本药物目录(2018年版)的通知》(国卫药政发〔2018〕31号),全文如下.
各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生计生委(卫生健康委)、中医药管理局:为贯彻落实党中央、国务院部署和深化医药卫生体制改革重点任务要求,根据《国家基本药物目录管理办法》(国卫药政发〔2015〕52号)等相关规定,有关部门对《国家基本药物目录(2012年版)》进行了调整完善,形成了《国家基本药物目录(2018年版)》(目录详见).
经国务院医改领导小组审核,报请国务院常务会议审议通过,现正式印发,自2018年11月1日起施行.
请地方各级卫生健康行政部门(含中医药主管部门)严格按照《国务院办公厅关于完善国家基本药物制度的意见》(国办发〔2018〕88号)的相关要求,牵头做好《国家基本药物目录(2018年版)》实施工作,实施过程中遇到的问题及时汇总报告国家基本药物工作委员会办公室(国家卫生健康委药政司).
2018年第4期药讯58国家卫生健康委员会国家中医药管理局2018年9月30日附:国家基本药物目录(2018版)国家基本药物目录(2018年版).
pdf国家基本药物目录(2018年版)解读文章来源:综合编辑发布时间:2018-10-2608:21:06浏览次数:7810月25日,国家卫健委网站正式公布国家基本药物目录(2018版),同时对新版目录进行了解读,全文如下.
一、2018年版国家基本药物目录有哪些特点2018年版目录主要是在2012年版目录基础上进行调整完善.
总体来看,2018年版目录具有以下特点:一是增加了品种数量,由原来的520种增加到685种,其中西药417种、中成药268种(含民族药),能够更好地服务各级各类医疗卫生机构,推动全面配备、优先使用基本药物.
二是优化了结构,突出常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和公共卫生等方面的基本用药需求,注重儿童等特殊人群用药,新增品种包括了肿瘤用药12种、临床急需儿童用药22种等.
三是进一步规范剂型、规格,685种药品涉及剂型1110余个、规格1810余个,这对于指导基本药物生产流通、招标采购、合理用药、支付报销、全程监管等将具有重要意义.
四是继续坚持中西药并重,增加了功能主治范围,覆盖更多中医临床症候.
五是强化了临床必需,这次目录调整新增的药品品种中,有11个药品为非医保药品,主要是临床必需、疗效确切的药品,比如直接抗病毒药物索磷布韦维帕他韦,专家一致认为可以治愈丙肝,疗效确切.
新版目录发布实施后,将能够覆盖临床主要疾病病种,更好适应基本医疗卫生需求,为进一步完善基本药物制度提供基础支撑,高质量满足人民群众疾病防治基本用药需求.
二、如何发挥基本药物和基本医保联动作用基本药物与医保药品既有共性,也存在差异.
两者在安全有效、成本效益比方面无明显差别,基本药物在"防治必需、保障供应、优先使用"方面属性更强.
一是基本药物不仅兼顾临床必需,还考虑公共卫生必需,包括免疫规划疫苗、抗2018年第4期药讯59艾滋病和结核病等药品.
二是基本药物需采取多种方式保障有效供给,确保不断供,政府通过定点、储备等方式保障生产供应,通过财政专项经费或纳入医保基金予以高水平保障,提高患者对基本药物的可负担性.
三是基本药物是临床首选、优先使用的一线药品,随着按病种付费、总额预付等医保支付方式改革不断深入,从保证供应、指导临床合理用药角度,基本药物目录的指导性作用只会加强、不会被淡化.
在基本药物和基本医保联动方面,《意见》提出,一是完善医保支付政策,医保部门按程序将符合条件的基本药物目录内的治疗性药品优先纳入医保目录范围或调整甲乙分类;二是完善采购配送机制,医保经办机构应当按照协议约定及时向医疗机构拨付医保资金,医疗机构严格按照合同约定及时结算货款;三是深化医保支付方式改革,建立健全医保经办机构与医疗机构间"结余留用、合理超支分担"的激励和风险分担机制.
通过制定药品医保支付标准等方式,引导医疗机构和医务人员合理诊疗、合理用药.
三、此次目录调整如何体现中西药并重党中央、国务院高度重视中医药事业发展,国家卫生健康委积极贯彻落实中央决策部署,在国家药物政策和基本药物制度等相关工作中,注重体现中医药的特点,发挥中医药的作用,促进中医药的发展.
《国家基本药物目录管理办法》(国卫药政发〔2015〕52号)明确规定,遴选国家基本药物时,要坚持中西药并重.
我们这次目录调整工作方案确定的调整原则也明确要支持中医药事业发展.
前期开展基本药物目录调整工作时,对于中成药国家基本药物的遴选,我委充分尊重中医药特点,会同国家中医药局单独组织中医药专家,按照基本药物目录管理办法和基本药物工作委员会确定的目录调整工作方案所明确的调整原则和程序,进行充分论证和评审.
调整后,基本药物目录的总品种数量为685种,其中,中西药的构成比例与2012年版基本药物目录保持一致.
卫生健康委将在国家药物政策和基本药物制度相关工作中,继续坚持中西药并重的原则,按照基本药物目录管理办法的规定和要求,进一步完善国家基本药物遴选调整机制,充分考虑中药特点,动态调整完善基本药物目录品种结构和数量,满足人民群众基本用药需求,促进中医药事业发展.
2018年第4期药讯60四、新版目录发布后,卫生健康委对建立目录动态调整机制有怎样的考虑从基本药物目录的既往实施情况来看,十分有必要根据经济社会的发展、医疗保障水平、疾病谱变化、基本医疗卫生需求、科学技术进步等情况,不断优化基本药物品种、类别与结构比例,实行动态管理.
这次国务院常务会议审议通过并即将发布实施的《意见》,专门强调要完善目录调整管理机制,对目录定期开展评估,实行动态调整,调整周期原则上不超过3年;对新审批上市、疗效较已上市药品有显著改善且价格合理的药品,可适时启动调入程序.
下一步,卫生健康委将贯彻落实《意见》要求,尽快修订完善《国家基本药物目录管理办法》,以药品临床价值为导向,注重循证医学、药物经济学和真实世界研究,大力推动开展药品使用监测和综合评价,建立国家基本药物目录动态调整机制,坚持调入调出并重,持续完善目录品种结构和数量,切实满足疾病防治用药需求.
每次动态调整的具体品种数量,将根据我国疾病谱变化和临床诊疗需求,综合考虑药品临床应用实践、药品标准变化、药品不良反应监测、药品临床综合评价等因素确定.
我们考虑建立由医疗机构、科研院所、行业学协会等共同参与的研究评价机制,做好基本药物目录的动态优化和调整完善,引导促进行业健康发展.
五、基本药物目录调入和调出的标准是什么按照《国家基本药物目录管理办法》要求,参考世界卫生组织基本药物目录和相关国家(地区)药物名册遴选程序及原则,根据我国疾病谱和用药特点,充分考虑现阶段基本国情和保障能力,总结以往目录制定和调整的实践经验明确了调入和调出基本药物目录的标准.
药品调入的标准:一是结合疾病谱顺位、发病率、疾病负担等,满足常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和危急重症、公共卫生等方面的基本用药需求,从已在我国境内上市的药品中,遴选出适当数量基本药物.
二是支持中医药事业发展,支持医药行业发展创新,向中药(含民族药)、国产创新药倾斜.
药品调出的标准:一是药品标准被取代的;二是国家药监部门撤销其药品批准证明文件的;三是发生不良反应,经评估不宜再作为国家基本药物使用的;四是根据药物经济学评价,可被风险效益比或者成本效益比更优的品种所替代的;五是国家基本药物工作委员会认为应当调出的其他情形.
2018年第4期药讯61关于加快药学服务高质量发展的意见2018年11月26日,国家卫生健康委员会、国家中医药管理局联合发布《关于加快药学服务高质量发展的意见》(国卫医发[2018]45号)(以下简称《意见》),全文如下.
各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委(卫生计生委)、中医药管理局:为深入贯彻落实习近平新时代中国特色社会主义思想和党的十九大精神,推进实施健康中国战略,进一步转变药学服务模式,提高药学服务水平,满足人民群众日益增长的医疗卫生健康需要,现就加快药学服务高质量发展提出以下意见:一、进一步提高对药学服务重要性的认识药学服务是医疗机构诊疗活动的重要内容,是促进合理用药、提高医疗质量、保证患者用药安全的重要环节.
药师是提供药学服务的重要医务人员,是参与临床药物治疗、实现安全有效经济用药目标不可替代的专业队伍.
药师为人民群众提供高质量的药学服务,是卫生健康系统提供全方位、全周期健康服务的组成部分,也是全面建立优质高效医疗卫生服务体系的必然要求.
各级卫生健康行政部门(含中医药主管部门,下同)和各级各类医疗机构必须高度重视药学服务,适应新形势新要求,加快药学服务模式转变,加强药师队伍建设,探索构建适应人民群众需求的药学服务体系,促进新时期药学服务高质量发展.
二、推进分级诊疗建设,构建上下贯通的药学服务体系(一)统筹分级诊疗整体推进.
各级卫生健康行政部门和各级各类医疗机构在构建医疗联合体、推进分级诊疗工作中,要将药学服务统筹考虑,纳入整体工作安排.
加强医疗联合体内药学服务体系建设,确定不同医疗机构药学服务定位,加强培训和指导,提高医疗联合体药学服务整体能力和水平.
(二)加强药品供应目录衔接.
以推动分级诊疗制度建设和强基层为重点,加强医疗联合体内各医疗机构用药衔接,逐步实现区域内药品资源共享,保障基层诊疗、双向转诊用药需求,方便群众就近取药.
鼓励城市医疗集团和县域医疗共同体建立药品联动管理机制,做好基本药物供应保障工作,以全面配备和优先使用基本药物为基础,推进实行统一的药品供应目录,实施统一采购、统一配送.
2018年第4期药讯62(三)促进药学服务向基层下沉.
探索建立医疗联合体内的药学服务标准或规范,构建统一供应药品的知识库、处方审核的规则库,实现医疗联合体内药学服务、药品信息的标准化.
牵头医疗机构要加强对基层医疗机构的指导,通过进修培训、对口支援、远程会诊等方式提高其合理用药水平,尤其是为签约服务的慢性病患者提供用药指导的能力和水平,实现医疗联合体内药学服务连续化、同质化.
(四)探索慢性病长期处方管理.
鼓励各级卫生健康行政部门商医保部门制订出台慢性病长期处方管理政策,明确可开具长期处方的慢性病目录、用药范围、管理制度、安全告知等要求,对评估后符合要求的慢性病患者,一次可开具12周以内相关药品.
首次长期处方必须在实体医疗机构开具.
药品调配时随药品同时发放"慢性病长期处方患者教育单",告知患者关于药品储存、用药指导、病情监测、不适随诊等用药安全信息.
鼓励药师参与家庭医生团队签约服务,为长期处方患者提供定期随访、用药指导等服务.
三、加快药学服务转型,提供高质量药学服务(五)转变药学服务模式.
落实深化医药卫生体制改革的部署要求,进一步实行药学服务模式的"两个转变",即从"以药品为中心"转变为"以病人为中心",从"以保障药品供应为中心"转变为"在保障药品供应的基础上,以重点加强药学专业技术服务、参与临床用药为中心".
通过转变模式,进一步履行药师职责,提升服务能力,促进药学服务贴近患者、贴近临床、贴近社会.
(六)加强药学部门建设.
各级卫生健康行政部门要加强医疗机构药学部门建设管理,落实《二、三级综合医院药学部门基本标准(试行)》和《医院中药房基本标准》.
坚持公立医院药房的公益性,公立医院不得承包、出租药房,不得向营利性企业托管药房.
医疗机构要加强药品库存管理,建立短缺药品储备制度,对易发生短缺的药品应当保证2-3个月药量.
按照要求做好短缺药品监测预警和信息报告,保证临床用药需求.
(七)促进临床合理用药.
加强处方审核和处方点评,鼓励各级卫生健康行政部门依托药事质控中心等组织,开展本区域内、跨医疗机构的处方点评,将点评结果纳入对医疗机构的绩效考核指标中,并与医师处方权授予、职称评定、医师定期考核和药师审核处方质量评价挂钩.
加强临床用药监测、评价和超常预警,2018年第4期药讯63对药物临床使用安全性、有效性和经济性进行监测、分析、评估.
对用药不合理、问题集中或突出的药品品种,依法依规及时采取措施.
鼓励使用通过质量和疗效一致性评价的仿制药.
四、加强药师队伍建设,充分调动药师队伍积极性(八)加强药学人员配备培养.
各医疗机构要根据本机构的功能定位、诊疗服务量等因素,科学设置药学岗位,加大药学人员配备力度,使得人员数量能够满足药学服务需要.
各级卫生健康行政部门、医疗机构要持续开展药学服务培训,使得所有药学人员均掌握药学服务基本技能,提升服务能力.
加强临床药学学科带头人、骨干青年药师等药学人才的培养;支持医疗机构与高校、行业学协会等合作,开展具有针对性、前瞻性的高层次临床药学人才培养.
(九)充分发挥临床药师作用.
各医疗机构要深入落实临床药师制,按照规定配备临床药师.
要逐步实现药学服务全覆盖,临床药师为门诊和住院患者提供个性化的合理用药指导.
针对疑难感染性疾病、恶性肿瘤等疑难复杂疾病,要有临床药师参与药物治疗和会诊,提供多学科诊疗服务.
探索实行药师院际会诊,为疑难复杂患者解决药物治疗问题.
鼓励医疗机构开设合理用药咨询或药物治疗管理门诊,重点面向患有多种疾病、使用多种药品的患者.
(十)完善绩效考核管理机制.
建立以临床需求为导向、符合药事服务特点的绩效考核制度,并与药师的薪酬发放、岗位聘用、职称晋升等挂钩,提高药师待遇水平,稳定和壮大药师队伍.
坚持多劳多得、优绩优酬,收入分配要向工作任务重、工作质量高的人员倾斜.
改变唯论文倾向,更加激发药师服务于患者、服务于临床的积极性.
鼓励各地在深化医疗服务价格改革中有效体现药事服务价值,合理设置药学人员服务收费项目,采取多种方式补偿药学服务必需成本.
五、积极推进"互联网+药学服务"健康发展(十一)加强电子处方规范管理.
落实《处方管理办法》《医疗机构药事管理规定》《医疗机构处方审核规范》《互联网诊疗管理办法(试行)》等规章、规范性文件规定,加强电子处方管理.
加强电子处方在互联网流转过程中关键环节监管,处方审核、调配、核对人员必须采取电子签名或信息系统留痕的方式,确保处方可追溯,实行线上线下统一监管.
(十二)探索提供互联网和远程药学服务.
根据《互联网医院管理办法(试2018年第4期药讯64行)》和《远程医疗服务管理规范(试行)》规定,有资质的互联网医院可探索开设专科化的在线药学咨询门诊,指导患者科学合理用药,提供用药知识宣教,解决患者药物使用中遇到的问题.
鼓励借助人工智能等技术手段,面向基层提供远程药学服务.
有条件的可以探索建立区域性处方审核中心,并加强处方调配事中事后监管.
(十三)加快药学服务信息互联互通.
继续加强医疗机构电子病历建设,逐步实现医疗联合体内处方实时查阅、互认共享.
鼓励将药学服务纳入区域健康信息平台建设,逐步实现药学服务与医疗服务、医疗保障、药品供应等数据对接联通,畅通部门、区域、行业之间的数据共享通道,促进药学服务信息共享应用.
(十四)探索推进医院"智慧药房".
充分利用信息化手段,实现处方系统与药房配药系统无缝对接,缩短患者取药等候时间.
通过开设微信公众号、患者客户端等,方便患者查询处方信息、药品用法用量、注意事项等.
探索开展对慢性病患者的定时提醒、用药随访、药物重整等工作,重点是同时患有多重慢性病的老年患者,以保障用药安全.
各级卫生健康行政部门和各级各类医疗机构要认真落实本意见的工作部署,全面提高药学服务水平,促进药学服务高质量发展.
国家卫生健康委和国家中医药局将加强工作指导和督导检查,对不履行药事管理职责,或违反有关规定的医疗机构进行通报批评、追踪整改,问题严重的,将追查有关单位和人员责任.
国家卫生健康委国家中医药管理局2018年11月21日《关于加快药学服务高质量发展的意见》政策解读11月26日,国家卫健委、国家中医药管理局联合下发《关于加快药学服务高质量发展的意见》,针对当前存在的问题,《意见》从5个方面提出了14项要求,促进药学服务的高质量发展.
具体解读如下.
一、制定《意见》的背景是什么党的十九大报告指出,要实施健康中国战略,提供全方位、全周期的健康服务,健全药品供应保障制度.
国务院办公厅印发的《深化医药卫生体制改革2018年下半年重点工作任务》明确要求,建立优质高效的医疗卫生服务体系,实施新2018年第4期药讯65一轮改善医疗服务行动计划,促进"互联网+医疗健康"发展等.
为适应我国社会主要矛盾的变化,落实相关要求,我委印发了《关于坚持以人民健康为中心推动医疗服务高质量发展的意见》,要求将药学服务延伸至基层医疗卫生机构等.
药学服务作为医疗机构诊疗活动的重要内容,在保证患者用药安全、促进合理用药、维护人民群众健康中,发挥着重要作用,迫切需要适应新形势,加快高质量发展.
为进一步明确新时期药学服务发展方向,不断满足人民群众的健康需求,近日,国家卫生健康委和国家中医药管理局联合印发了《关于加快药学服务高质量发展的意见》.
二、《意见》有哪些主要内容针对当前存在的问题,《意见》从5个方面提出了14项要求,促进药学服务的高质量发展.
一是进一步提高对药学服务重要性的认识.
强调药学服务和药师队伍的重要性,要求各级卫生健康行政部门(含中医药主管部门)和各级各类医疗机构必须高度重视药学服务,适应新形势新要求,加快药学服务模式转变,加强药师队伍建设,探索构建适应人民群众需求的药学服务体系.
二是推进分级诊疗建设,构建上下贯通的药学服务体系.
要求各地在构建医疗联合体、推进分级诊疗工作中,要将药学服务统筹考虑,纳入整体工作安排;加强医疗联合体内各医疗机构用药衔接,以基本药物为基础,实施统一采购、统一配送;促进药学服务向基层下沉,实现医疗联合体内药学服务连续化、同质化;探索慢性病长期处方管理.
三是加快药学服务转型,提供高质量药学服务.
转变药学服务模式,进一步履行药师职责,提升服务能力;加强药学部门建设,重点强调公立医院不得承包、出租药房,不得向营利性企业托管药房;通过多种有力举措,促进临床合理用药.
四是加强药师队伍建设,充分调动药师队伍积极性.
加强药学人员配备培养,使药学人员的数量和能力水平满足药学服务需要;深入落实临床药师制,进一步发挥临床药师作用;完善多种绩效考核管理机制,激发药师服务于患者、服务于临床的积极性.
五是积极推进"互联网+药学服务"健康发展.
落实国务院办公厅关于"互2018年第4期药讯66联网+医疗健康"的文件要求,按照互联网诊疗的相关规定,加强电子处方规范管理,实行线上线下统一监管;探索提供互联网和远程药学服务;加快药学服务信息互联互通;探索推进医院"智慧药房"等.
三、如何保证《意见》有效落实贯彻落实《意见》,需要各级卫生健康行政部门、各级各类医疗机构统一思想,以高度负责任的态度做好相关工作.
卫生健康行政部门将加强工作指导和督导检查,继续开展药事管理和药学培训,提高服务水平;对不履行药事管理职责,或违反有关规定的医疗机构采取通报批评、追踪整改等措施促进工作落实.
医疗机构也要按照国家统一部署,结合实际情况,对各项任务要求认真组织实施.
同时,也需要广大医务人员和卫生行业学协会的积极参与,团结协作,共同促进药学服务发展.
关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知12月12日,国家卫生健康委办公厅发布《关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知》(国卫办医函〔2018〕1112号),全文如下.
各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委(卫生计生委):为加强医疗机构辅助用药临床应用管理,规范辅助用药临床应用行为,提高合理用药水平,维护人民群众健康权益,现就做好辅助用药临床应用管理有关工作提出以下要求:一、提高认识,高度重视辅助用药临床应用管理工作加强辅助用药临床应用管理,是落实深化医药卫生体制改革任务、控制公立医院医疗费用不合理增长的明确要求,也是减轻患者看病就医负担、维护人民健康权益的重要举措.
各级卫生健康行政部门和各级各类医疗机构必须高度重视辅助用药临床应用管理工作,本着对人民健康高度负责和科学合理的原则,加强辅助用药临床应用管理,努力实现安全有效经济的合理用药目标.
二、明确责任,建立辅助用药临床应用管理制度医疗机构是辅助用药临床应用管理的责任主体,医疗机构主要负责人是辅助用药临床应用管理第一责任人.
要将辅助用药管理作为医疗机构药事管理的重要内容,进行统筹管理.
要建立健全管理制度和工作机制,加强辅助用药遴选、采购、处方、调剂、临床应用、监测、评价等各环节的全程管理.
医疗机构在调整2018年第4期药讯67完善药品处方集和基本用药供应目录时,如需纳入辅助用药,应当由药事管理与药物治疗学委员会,依据药品说明书和用药指南等,充分评估论证辅助用药的临床价值,按照既能满足临床基本需求又适度从紧的原则,进行严格遴选.
三、制订目录,明确医疗机构辅助用药范围(一)制订全国辅助用药目录.
各省级卫生健康行政部门组织辖区内二级以上医疗机构,将本机构辅助用药以通用名并按照年度使用金额(2017年12月1日至2018年11月30日)由多到少排序,形成辅助用药目录,并上报省级卫生健康行政部门.
每个医疗机构辅助用药品种原则上不少于20个.
各省级卫生健康行政部门汇总辖区内医疗机构上报的辅助用药目录,以通用名并按照使用总金额由多到少排序,将前20个品种信息上报国家卫生健康委(报送表格见).
国家卫生健康委制订全国辅助用药目录并公布.
(二)制订省级和各医疗机构辅助用药目录.
各省级卫生健康行政部门在国家公布的辅助用药目录基础上,制订本省份辅助用药目录,省级辅助用药目录不得少于国家辅助用药目录.
二级以上医疗机构在省级辅助用药目录基础上,增加本机构上报的辅助用药品种,形成本机构辅助用药目录.
其他医疗机构根据实际情况,在省级辅助用药目录的基础上,制订本机构辅助用药目录.
(三)制订辅助用药目录的原则和时限要求.
各级卫生健康行政部门和各级各类医疗机构在制订辅助用药目录的过程中,应当遵循"公开、公平、公正、透明"的原则,将辅助用药目录纳入政务公开和院务公开管理,在官方网站或以适当形式进行公布.
各省级卫生健康行政部门应当于2018年12月31日前,将汇总的辅助用药目录报送我委,并在我委公布全国辅助用药目录后10个工作日内,公布省级辅助用药目录.
我委将定期对全国辅助用药目录进行调整,调整时间间隔原则上不短于1年.
四、规范行为,持续提高临床合理用药水平各级各类医疗机构要根据临床诊疗实际需求,制订本机构辅助用药临床应用技术规范,明确限定辅助用药临床应用的条件和原则,要求医师严格掌握用药指征,严格按照药品说明书使用,不得随意扩大用药适应证、改变用药疗程、剂量等.
进一步加强临床路径管理,科学设计临床路径,规范临床诊疗行为.
对辅助用药管理目录中的全部药品进行重点监控.
严格落实处方审核和处方点评制度,2018年第4期药讯68将辅助用药全部纳入审核和点评范畴,充分发挥药师在辅助用药管理和临床用药指导方面的作用.
五、加强监测考核,推进辅助用药科学管理各级卫生健康行政部门和各级各类医疗机构要建立完善辅助用药监测评价和超常预警制度,依托相关信息平台,对辅助用药临床使用情况进行分析、评估,定期通报监测结果及相关预警信息.
医疗机构要根据处方审核和处方点评结果、药品使用量、使用金额等,科学设定辅助用药临床应用考核指标,定期对本机构辅助用药合理应用情况进行考核,考核结果及时公示.
各级卫生健康行政部门要将辅助用药临床应用情况作为医疗机构绩效考核工作的重要内容,充分运用考核结果,促进提升辅助用药科学管理水平.
关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知12月11日,国家卫生健康委办公厅发布《关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知》(国卫办医函〔2018〕1108号),全文如下.
各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委(卫生计生委):为掌握我国抗肿瘤药物临床应用情况,进一步加强肿瘤规范化诊疗管理,我委组织国家癌症中心开发了全国抗肿瘤药物临床应用监测网,决定对抗肿瘤药物临床应用情况进行监测.
现将有关要求通知如下:一、高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作肿瘤是严重威胁我国人民健康的重大疾病.
党中央、国务院高度重视保障肿瘤患者健康权益,特别是党的十九大以来,实施了一系列有力措施,督促抗肿瘤药物加快降价,减轻肿瘤患者用药负担,提高抗肿瘤药物可及性.
开展抗肿瘤药物临床应用监测工作,掌握抗肿瘤药物的应用现状,对于规范肿瘤诊疗行为、保障医疗质量和医疗安全、促进抗肿瘤药物合理使用具有重要意义.
各级卫生健康行政部门和医疗机构要高度重视抗肿瘤药物临床应用监测工作,加强组织管理,按照要求做好监测工作,为调整完善抗肿瘤药物管理政策提供科学依据.
二、做好抗肿瘤药物临床应用监测的组织管理各省级卫生健康行政部门要指定责任部门和责任人,负责辖区内抗肿瘤药物临床应用监测的组织和管理工作.
相关医疗机构要指定责任部门和责任人,负责本机构抗肿瘤药物临床应用监测数据的上报工作.
请各省级卫生健康行政部门于2018年第4期药讯692018年12月15日前将有关信息表(见1、2)发送至我委医政医管局和国家癌症中心,统一分配并开通"全国抗肿瘤药物临床应用监测网"账号和密码.
省级卫生健康行政部门和医疗机构相关责任人可凭分配的账号和密码登录网址(http://59.
110.
235.
21),按系统提示进行操作.
三、做好监测数据上报和日常管理工作(一)监测医院范围.
1.
登记肿瘤科的三级综合医院.
2.
肿瘤专科医院.
(二)监测主要内容.
恶性肿瘤患者的门诊、住院、诊断、治疗、检查检验、随访等相关数据,抗肿瘤药物采购和使用清单数据等,共计19张监测表.
具体监测内容请登录监测网,按照要求执行.
(三)分阶段上报数据.
1.
自2019年2月10日起,每月10—20日完成上个月的数据上报(监测表1—19).
2.
对于2013年1月—2017年12月期间的数据按年上报,对于2018年1月之后的数据按月上报,具体要求:(1)2019年1月15日前,完成抗肿瘤药物采购清单、使用清单(监测表1—2)上报工作.
(2)2019年1月16日—2月14日,完成其他数据(监测表3—19)上报工作.
(四)数据质量管理和信息反馈.
医疗机构要按照要求加强监测工作管理,确保上报数据及时、准确、完整.
我委将组织国家癌症中心对上报数据开展质量控制和核查,并定期将相关数据分析结果反馈填报单位.
(五)数据上报和使用.
各医疗机构要按照监测表要求及时调整医院信息系统,实现上报数据人工抓取.
监测数据的使用管理参照《全国药物临床应用监测网数据管理办法(试行)》(国卫办医发〔2016〕23号)执行.
各省级卫生健康行政部门和医疗机构在开展抗肿瘤药物临床应用监测工作过程中遇到问题,可及时联系我委医政医管局和国家癌症中心.
我委将继续加强监测网络建设,逐步扩大监测医院范围,推动实现监测数据的自动采集、自动上2018年第4期药讯70报.
关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作的通知国家药监局近日发布《关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作的通知》(国药监药管〔2018〕57号),全文如下.
各省、自治区、直辖市药品监督管理局,新疆生产建设兵团市场监督管理局:党中央、国务院高度重视人民健康福祉,为全面落实党中央、国务院重要决策部署和《国家组织药品集中采购试点方案》各项工作要求,切实保证药品集中采购和使用试点期间中标药品的质量,保障人民群众用药安全,现将有关要求通知如下:一、深刻认识试点工作重要意义国家组织药品集中采购和使用试点工作是党中央、国务院重要决策部署,各地要从政治和全局的高度,充分认识本次试点工作的重要性,切实把思想认识统一到党中央的决策部署上来,自觉增强"四个意识",要以人民利益为中心,全力配合医改大局,全面落实药品监管"四个最严"要求,以监督检查和产品抽检为抓手,推动企业落实主体责任,切实保障药品质量安全.
二、加强药品生产监管各省级药品监管部门要坚持问题导向,强化日常监管,督促企业落实主体责任.
要加大对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品生产企业的现场检查力度,重点检查企业风险隐患排查责任落实情况、生产质量管理规范实施情况、数据真实可靠情况,严格落实原辅料质量控制,严控源头质量风险情况,严格按照批准的处方工艺组织生产情况,涉及委托生产的,落实委托生产质量管理情况.
要对照国家药品监管部门公告的通过仿制药一致性评价的品种建立台账,对通过日常监管发现应整改项目要逐项整改、逐一销账,确保通过仿制药一致性评价的品种质量安全.
要督促企业落实产品供应保障责任,严格执行药品停产报告工作要求,实事求是做好产能预估和各地投标工作.
对存在质量安全隐患的药品,应当按规定及时召回.
三、加强药品流通使用监管各市县负责药品监管的部门要切实加强流通、使用环节监管工作,督促中标药品的配送单位严格执行药品经营质量管理规范要求,督促医疗机构持续合规,2018年第4期药讯71确保中标药品在流通使用环节的质量安全.
要积极推进中标品种生产企业按照《国家药监局关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》(国药监药管〔2018〕35号)要求,加快信息化追溯体系建设,确保在2020年底前实现中标品种全过程可追溯.
四、加强药品抽检和不良反应监测各省级药品监管部门要科学合理制定本省药品抽检计划,对行政区域内通过仿制药一致性评价品种以及中标药品生产环节开展全品种覆盖抽检.
各市县负责药品监管的部门对流通和使用环节可能存在问题的产品要及时组织抽检,对抽检不合格药品要依法严肃查处.
要加强对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品的不良反应监测力度,对监测中发现的异常风险信号、聚集性信号及时组织处置.
中标企业要按照国家药监局《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》(2018第66号)要求,做好不良反应监测、报告和分析评价工作,全面落实企业药品安全主体责任.
五、加快推进一致性评价工作进一步加大服务指导力度.
建立绿色通道,对一致性评价申请随到随审,加快审评进度.
企业在研究过程中遇到重大技术问题的,可以按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定,与药品审评机构进行沟通交流.
严格一致性评价审评审批工作,坚持仿制药与原研药质量和疗效一致的审评原则,坚持标准不降低,按照现已发布的相关药物研发技术指导原则开展技术审评.
六、实施创新驱动发展战略,助推药品高质量发展各省级药品监管部门要紧紧围绕药品高质量发展目标,加快推进中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)政策,加快落实仿制药一致性评价等政策,鼓励以临床价值为导向的药品创新,支持创新型企业创新能力建设.
鼓励医药产业高质量发展,支持药品生产企业兼并重组、联合发展,逐步培育一批具备国际竞争力的现代药品企业集团.
鼓励药品生产企业延伸产业链,促进药品产业规模化集约化发展.
鼓励具备药品现代物流条件的企业整合药品仓储和运输资源.
七、工作要求(一)全面落实属地管理责任.
各级地方人民政府要切实履行药品安全管理2018年第4期药讯72责任,加强组织领导,强化统筹协调,完善体制机制保障,坚守集中采购试点的药品质量安全底线.
各省级药品监管部门和市县负责药品监管的部门要依法行政、履职尽责,加强日常监管工作,加强对中标品种生产、流通、使用全周期的质量监管,加大违法违规企业的处罚力度,要督促中标生产企业建立企业库存和停产报告制度,通过协议规范配送行为,保证药品供应.
(二)全面加强部门协调和信息沟通.
各省级药品监管部门要建立健全药品质量问题应急处置工作机制,妥善处置热点问题,加强政策宣传和解读,及时回应社会关切.
要加强与试点工作有关部门信息沟通,及时通报药品监管工作信息情况,保证试点工作平稳有序推进.
要积极推进中标品种生产企业按照国药监药管〔2018〕35号文件要求,加快信息化追溯体系建设,确保在2020年底前实现中标品种全过程可追溯;积极推动药品追溯信息与医疗、医保等相关机构互联互通,形成多部门齐抓共管的工作格局.
对药品生产企业停产、产品质量问题等信息要及时向当地政府报告.
要加大政务信息公开力度,及时公开监管执法信息,及时曝光违法行为,不断提高监管透明度.
要畅通投诉举报渠道,鼓励投诉举报,形成共治合力.
(三)全面严惩药品违法行为.
试点工作期间,各级地方药品监管部门要强化突出问题整治,严厉打击制售假劣药品行为,查处违反药品管理法及药品质量管理规范的行为,对问题企业和药品依法采取责令停止生产经营、召回等措施,要依法落实行政处罚到人各项要求,涉嫌犯罪的依法移送公安机关追究刑事责任.
要对违法违规行为追根溯源,一查到底,形成有力震慑.
试点期间遇到的问题和建议及时向国家药监局报告.
国家药监局适时会同国家药品集中采购试点工作小组成员单位,对各省落实试点期间药品监管工作情况进行督导检查.
《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读国家药监局于28日发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读,全文如下.
一、为什么要坚持推进一致性评价工作答:随着医药科技不断进步,药品审评标准在不断提高,过去的药品审评标准没有强制要求仿制药与原研药质量和疗效一致,所以有些药品在疗效上与原研2018年第4期药讯73药存在一定差距,需要改进提高.
开展仿制药一致性评价,保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致,在临床上实现与原研药相互替代,不仅可以节约医疗费用,也有助于提升我国仿制药质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效.
二、一致性评价工作的进展如何答:截至2018年11月底,已完成112个品种的评价,其中属于《国家基本药物目录(2012年版)》289个基药相关品种的有90个.
这些品种包括审评通过一致性评价品种,原研地产化列为参比制剂品种,改规格、改剂型、改盐基品种中原型已通过一致性评价品种等情形.
三、如何进一步推进基本药物品种的评价答:国家鼓励企业积极开展基本药物品种的评价工作.
药监部门将根据基本药物品种的具体情况,继续发布可豁免或简化人体生物等效性试验品种目录、存在特殊情形品种评价要求等,进一步加大服务指导力度,对重点品种、重点企业组织现场调研和沟通,帮助企业解决难点问题,对一致性评价申请建立绿色通道、随到随审.
企业在研究过程中遇到重大技术问题的,可以按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定,与药品审评机构进行沟通交流.
四、如何保障一致性评价审评标准不降低答:国家药监局将坚持按照与原研药质量和疗效一致的原则开展审评审批,按照现已发布的相关药物研发技术指导原则开展技术审评,督促企业持续提高药学研究及人体生物等效性研究质量.
五、如何加强通过一致性评价品种的监管,避免一致性评价成为"一次性评价"答:药品监管部门对通过一致性评价的品种加强监管,已经通过一致性评价的药品将纳入下一年度国家药品抽检计划,对相关企业加大监督检查力度.
国家药监局正在组织制定有关规定,规范药品制剂原料药、药用辅料、药包材的变更管理.
六、目前一致性评价不能按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)规定时限完成,国家药监局对工作时限进行调整的原因是什么2018年第4期药讯74答:一是对基本药物品种的一致性评价工作与基本药物目录动态调整工作联动推进.
《国家基本药物目录(2018年版)》已于2018年11月1日施行,对旧版目录品种作了较大调整,基本药物目录已建立动态调整机制,通过一致性评价的品种优先纳入目录,未通过一致性评价的品种将逐步调出目录.
二是一致性评价工作在我国全面推进过程中,面临着提升科学认知,以及参比制剂选择、评价方法确定、临床试验资源不足等诸多挑战.
其中所发现的技术问题需要加以科学评估,逐步研究解决.
基本药物是一致性评价工作的重点,对于保障公众用药具有重要意义.
在基药品种中,约有180余个品种为低价药,例如氨苯砜片、地塞米松片、巯嘌呤片等,其中部分品种为临床必需、市场短缺用药.
保障基本药物可及性,事关公众临床用药基本需求,需要一致性评价政策的积极配合,并作出相应调整.
监管部门进行了认真研究,充分听取和征求了医药企业、行业协会、医学药学专家,以及工业和信息化部、国家卫生健康委、国家医保局等部门的意见.
各界一致认为,要坚定不移科学推进一致性评价,从实际出发,对一致性评价工作的要求作适当调整和进一步明确.
七、基本药物品种的评价时限如何调整答:《国家基本药物目录(2018年版)》已建立动态调整机制,通过一致性评价的品种优先纳入目录,未通过一致性评价的品种将逐步调出目录.
基本药物品种的一致性评价工作已经与基本药物目录动态调整工作联动推进,因此不再对基本药物品种单独设置评价时限要求.
八、仿制药评价时限如何调整答:化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成评价.
考虑到药品临床需求存在地域性和时效性等特点,为确保市场供应和人民群众用药可及性,企业未能按上述要求完成评价的,经评估认为属于临床必需、市场短缺的品种,可向所在地省级药监部门提出延期评价申请,说明理由并提供评估报告,省级药监部门会同卫生行政部门组织研究论证,经研究认定为临床必需、市场短缺品种的,可适当予以延期,原则上不超过5年.
同时,对同意延期的品2018年第4期药讯75种,省级药监部门会同相关部门要继续指导、监督并支持企业开展评价工作.
届时仍未完成的,药监部门不予批准其药品再注册申请.
九、化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药包括哪些答:上述仿制药是指已上市化学药品中未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评审批的仿制药.
十、如药品生产企业未能按公告要求按期完成一致性评价工作,如何申请延期答:申请人应自行评价是否属于临床必需、市场短缺品种,向所在地省局提交自评估报告,所在地省级药监部门会同卫生行政部门组织专家60日内完成认定,将认定结果告知申请人,并抄报国家药监局.
十一、未按期完成一致性评价且未申请延期的包括基本药物在内的仿制药,后续如何处理答:对此类品种,不予再注册,批准文号将予注销.
十二、通过一致性评价工作的品种,是否继续享受相关政策支持答:通过一致性评价的品种,药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注,并将其纳入《中国上市药品目录集》.
相关部门也将按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)的要求给予政策支持.
国家药品监督管理局药品管理信息公告警惕苯溴马隆的肝损害风险苯溴马隆是一种排尿酸药物,它是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收,以利于尿酸排泄,从而降低血中尿酸浓度的.
临床上主要用于原发性和继发性高尿酸血症、各种原因引起的痛风以及痛风性关节炎非急性发作期的治疗.
上世纪70年代苯溴马隆首先在法国上市,2003年国际上报道了该药严重肝毒性后,陆续在一些国家撤市,目前苯溴马隆在德国和日本、新加坡等一些亚洲国家使用.
我国上市的苯溴马隆主要是片剂和胶囊剂,规格为50mg.
2004年1月1日至2013年12月31日,国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应/事件报告533例,不良反应/事件主要为胃肠系统损2018年第4期药讯76害、皮肤及其损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等.
一、严重病例报告情况苯溴马隆严重药品不良反应/事件报告23例,占该药品整体报告的4.
31%,不良反应主要表现为肝功能异常8例次,肝细胞损害3例次,肾功能损害3例次等.
二、肝损害病例报告情况533例报告中涉及肝损害报告28例(占5.
25%),不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次,肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次.
1、用药人群28名患者,男性26人,女性2人;平均年龄59.
55±14.
84岁,45岁以下7例,45-64岁11例,65岁及以上9例,年龄不详1例.
2、用药情况分析1)用法用量28例患者均为口服用药,26例用药剂量在用药说明书规定范围,50mg/次,1次/日;仅2例为超说明书用药,分别为100mg/次和150mg/次.
2)用药时间用药10天以内的14例,11-30天7例,30天以上7例,多数肝损害病例(75%)报告发生于用药1个月之内.
3)合并用药28例肝损害报告中有10例存在合并用药并用药物主要涉及秋水仙碱、别嘌醇、洛芬待因、吲哚美辛、泼尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清颗粒、肾石通颗粒等.
在这些并用药物中,别嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、尿毒清颗粒、肾石通颗粒亦存在肝损害风险.
3、肝损害程度根据国家药品不良反应监测中心制定的肝损害药品不良反应判定评价标准(轻度肝损害:ALT异常伴1*ULN4、典型病例男性患者,67岁,因痛风服用苯溴马隆片、碳酸氢钠片一个月,自行停药2周后出现全身乏力,食欲不振,厌油腻,尿色深黄.
1周后,患者感觉症状加重,自行口服吗丁啉1粒,上述症状较前加重,患者到医院检查:肝功能:ALT:1257U/L,AST:797U/L,TBIL:134.
7umol/L,DBIL:102.
6umol/L,γ-GGT:375U/L,AKP:128U/L,TBA:135.
2umol/L,诊断为药物性肝炎.
给予复方甘草酸苷注射液等药物抗炎保肝治疗后,肝功能恢复正常.
三、相关建议1、医护人员在使用苯溴马隆时,应从低剂量开始;治疗期间定期进行肝功能检查;避免同其他具有肝毒性的药物合用,减少严重不良反应的发生.
2、患者用药期间,应注意肝损害的症状和体征,如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等,应及时就诊,必要时检查肝功能并进行相应治疗.
3、药品生产企业加强药品不良反应监测和临床安全用药的宣传,确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生.
关注吡格列酮的膀胱癌风险吡格列酮为抗糖尿病药物,由于临床前和上市后研究发现该药可能增加罹患膀胱癌的风险,国内外药品管理机构先后开展了对吡格列酮的安全性评估,并采取了相关监管措施.
为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险,权衡用药利弊,指导临床合理用药,特发布此期药品不良反应信息通报.
一、产品的基本情况吡格列酮为噻唑烷二酮类2型糖尿病治疗药,可减少胰岛素抵抗性,抑制肝脏葡萄生成,提高外周组织的葡萄糖利用,从而降低血糖.
吡格列酮于1999年首先在美国和日本上市,2000年通过集中审批程序在欧盟获准上市,目前该药品已在全球100余个国家销售和使用.
我国于2004年首次批准吡格列酮进口,目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业20余家,产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂(与二甲双胍),商品名包括:2018年第4期药讯78艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等.
国内批准的同类药物还有罗格列酮(商品名:文迪雅、爱能等),该药因存在严重心血管安全性问题,卫生部和国家食品药品监督管理局已于2010年9月发布了严格限制罗格列酮使用的风险管理措施.
二、国外有关膀胱癌的研究、评估及风险管理因为临床前动物试验和上市后人体研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的发生风险,上市许可持有者根据美国药品监督管理部门的要求开展了一项长达十年的流行病学研究.
该项研究采集了美国凯泽永久健康研究中心北加州糖尿病登记处自1997-2002年间19万糖尿病患者的数据.
对这些数据的中期分析结果显示,吡格列酮的使用与膀胱癌的发生没有显著相关性(HR=1.
2,95%CI0.
9-1.
5),然而随着使用时间的延长和累积剂量的增加,罹患膀胱癌的风险显著增加(暴露时间大于24个月,HR=1.
5,95%CI1.
1-2.
0;累积剂量大于28克,HR=1.
5,95%CI1.
1–2.
2).
根据此项研究结果,美国食品药品管理局于发布了警示信息,并统一修订了吡格列酮说明书,增加对膀胱癌风险的进一步提示.
法国卫生部门也组织开展了一项有关吡格列酮和膀胱癌风险的流行病学研究.
该项研究采集了法国国民健康保障体系和医疗信息系统自2006-2009年间约150万名糖尿病患者的数据.
研究显示,使用吡格列酮和膀胱癌的发生之间具有统计学意义的相关性(HR=1.
22,95%CI1.
05-1.
43),对于吡格列酮累积剂量较大以及长期使用的患者,膀胱癌的发生风险更高.
在评估了此项研究以及其他相关数据后,2011年6月法国宣布暂停使用含吡格列酮的药物.
鉴于已公布的流行病学研究结果以及法国采取的措施,欧洲药品管理局在欧盟范围内开展了针对吡格列酮与膀胱癌风险的评估工作.
经过多次专家会讨论,欧洲药品管理局人用药品委员会得出结论,认为不同来源的证据显示吡格列酮可能轻度增加膀胱癌的发生风险,尤其是长期、高累积剂量的治疗,并决定修订产品说明书,将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现未明原因血尿的患者列入使用禁忌,同时决定采取其他一些措施将吡格列酮升高的膀胱癌风险降至可接受的水平.
三、国内外上市后监测数据截至2011年8月底,国家药品不良反应监测中心数据库中共检索到吡格列2018年第4期药讯79酮病例报告573例,不良反应表现共计720例次,主要不良反应为水肿(以下肢水肿常见)、头疼、头晕、恶心、皮疹、低血糖反应等.
严重不良反应表现为:心衰、严重肝功能异常、低血糖昏迷等,未见膀胱癌病例报告.
截至2011年7月底,世界卫生组织药品不良反应数据库中共收到吡格列酮病例报告6700余份,主要不良反应表现为:水肿(全身性水肿、末稍水肿)、体重增加、心力衰竭、血糖异常、呼吸困难、肝功能异常、头晕、头痛等.
其中明确为膀胱癌或膀胱乳头瘤的病例64例次,占所有病例报告的0.
95%.
截至2011年3月,武田公司全球范围内共收到膀胱癌病例68例,其中42例是在美国2010年9月发布警示信息后收到的,这42例中有27例来自美国和加拿大.
四、建议流行病学研究提示,吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的发生风险,长期使用风险增加更明显.
吡格列酮导致膀胱癌的作用机制尚不清楚,且膀胱癌有一定的背景发生率,可能为判断吡格列酮与膀胱癌的因果关注带来困难.
鉴于吡格列酮流行病学研究提示的结果,医务人员和患者应该对吡格列酮的膀胱癌风险进行关注,采取适当措施防范吡格列酮可能带来的疾患,主动报告药品的不良反应.
目前,药品监管部门正在与生产企业共同研究说明书更新事宜,在此期间,我们向广大医务人员和患者提出以下建议:1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮.
2、在有效治疗的前提下,尽量使用低剂量的吡格列酮.
3、使用吡格列酮治疗,尤其是长期或高剂量治疗的患者,应定期进行检查,如尿液检查.
4、如患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状,应立即就诊.
5、吡格列酮为处方药,患者应在医生的指导下使用.
医生应定期评估吡格列酮的治疗效益,权衡用药利弊,为患者制定合理、安全的糖尿病治疗方案.
CFDA发布关于修订刺五加注射液说明书的公告为进一步保障公众用药安全,国家药品监督管理局于2018年9月4日发布2018年第62号公告,决定对刺五加注射液说明书【警示语】、【不良反应】、2018年第4期药讯80【禁忌】、【注意事项】等项进行修订.
修订要求如下:一、【警示语】项【警示语】项应为:警示语:本品不良反应包括过敏性休克,应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应接受过过敏性休克抢救培训,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治.
二、【不良反应】项【不良反应】项下增加以下内容:过敏反应:皮肤潮红、皮疹、瘙痒、心悸等;严重过敏反应可见呼吸困难、紫绀、血压下降、喉水肿、急性肺水肿、过敏性休克甚至死亡等.
全身性反应:畏寒、寒战、发热、疼痛、乏力、面色苍白、颤抖、胸闷、多汗、水肿、晕厥等.
呼吸系统:喷嚏、鼻塞、流涕、咽喉部不适、呼吸急促、咳嗽、哮喘等.
心血管系统:心悸、胸闷、胸痛、紫绀、心律失常、血压升高或降低等.
消化系统:口干、口唇麻木或肿胀、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等.
神经精神系统:头晕、头胀、头痛、麻木、震颤、抽搐、舌麻痹、刺痛、感觉异常、烦躁不安、意识障碍甚至昏迷等.
皮肤及其红斑、丘疹、风团、水疱、瘙痒、皮肤潮红、肿胀等.
用药部位:疼痛、红肿、肿胀、麻木、瘙痒、皮疹等.
血管:静脉炎、血管性疼痛、血管痉挛等.
眼部:视物模糊、流泪、眼部肿胀疼痛等.
肌肉骨骼:肌痛、关节痛、背痛、腰痛等.
其他:耳鸣、育龄妇女泌乳等.
三、【禁忌】项【禁忌】项下增加以下内容:1.
对本品或刺五加及其制剂过敏或有严重不良反应病史者禁用.
2.
孕妇、儿童禁用.
四、【注意事项】项【注意事项】项下修改以下内容:2018年第4期药讯81应删除原说明书中"对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔"内容,并增加:1.
本品不良反应包括过敏性休克,应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应接受过过敏性休克抢救培训,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治.
2.
严格按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药.
3.
严格掌握用法用量.
按照药品说明书推荐剂量使用药品.
不过快滴注和长期连续用药.
4.
本品为中药注射剂,保存不当可能会影响药品质量;用药前和配制后及使用过程中应认真检查本品及滴注液,发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变,瓶身有漏气、裂纹及瓶口松动等现象时,禁止使用.
5.
严禁混合配伍,谨慎联合用药.
本品应单独使用,禁忌与其他药品混合配伍使用.
如确需要联合使用其他药品时,应谨慎考虑与本品的间隔时间以及药物相互作用等问题,应以适量稀释液对输液管道进行冲洗,避免刺五加注射液与其他药液在管道内混合的风险.
CFDA发布关于修订祖师麻注射液说明书的公告为进一步保障公众用药安全,国家药品监督管理局于2018年11月2日发布2018年第85号公告,决定对祖师麻注射液说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订,并增加【警示语】.
修订要求如下:一、【警示语】项【警示语】项应为:本品有严重过敏反应病例报告,应在有抢救条件的医疗机构使用,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治.
二、【不良反应】项【不良反应】项修改为:上市后监测数据显示本品可见以下不良反应:过敏反应:皮肤潮红、皮疹、瘙痒、呼吸困难、心悸、紫绀、血压下降、过敏性休克等.
呼吸系统:胸闷、呼吸急促、呼吸困难等.
2018年第4期药讯82皮肤:皮疹、瘙痒、皮肤潮红等.
全身:寒战、畏寒、发热、疼痛、四肢发冷等.
用药部位:疼痛、红肿、屈伸不利等.
其他:头晕、恶心、呕吐、心悸、多汗等.
三、【禁忌】项【禁忌】项下增加以下内容:1.
对本品或含有黄瑞香根皮和茎皮制剂及成份中所列辅料过敏或有严重不良反应病史者禁用.
2.
本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射.
四、【注意事项】项【注意事项】项增加以下内容:1.
本品有严重过敏反应病例报告,应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应接受过过敏性休克抢救培训,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治.
2.
严格按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药.
3.
严格按照药品说明书推荐的用法用量使用,不超剂量、不长期连续用药,禁止静脉给药等.
4.
用药前应仔细询问过敏史,对过敏体质者应慎用.
5.
本品保存不当可能会影响药品质量,用药前应认真检查本品,发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变以及瓶身有漏气、裂纹等现象时,均不得使用.
6.
本品应单独使用,严禁与其他药品混合配伍使用.
7.
对老年人、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用,加强监测.
8.
加强用药监测.
发现异常,立即停药,采用积极救治措施,救治患者.
药物警戒药物警戒快讯2018年第10期(总第186期)内容提要欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险2018年第4期药讯83美国修订阿片类药品的风险管理计划英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险欧盟采取措施控制氟喹诺酮和喹诺酮类药品的严重风险欧洲药品管理局(EMA)于2018年10月5日发布信息,称其药物警戒和风险评估委员会(PRAC)通过对使用氟喹诺酮和喹诺酮发生致残性和潜在长期性副作用报告的评估,建议限制这些抗生素(口服制剂、注射制剂和吸入剂)的使用.
评估综合了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮听证会上患者、医务人员以及学术界的观点.
使用氟喹诺酮和喹诺酮患者发生了罕见的长期性和致残性副作用,主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神经系统.
通过对这些副作用的评价,PRAC建议一些药物,包括所有含喹诺酮的药物,应撤出市场.
因为这些药物仅批准用于此类抗生素不应再允许治疗的感染.
PRAC建议保留氟喹诺酮类抗生素,但不应用于以下情况:l治疗那些可能不治疗也会好转或不严重的感染,如喉部感染;l预防旅行者腹泻(traveller'sdiarrhoea)或复发性下尿路感染(膀胱以下的尿路感染);l治疗那些之前使用氟喹诺酮或喹诺酮类抗生素发生过严重副作用的患者;l治疗轻度或中度的严重感染,其他正常推荐治疗上述感染的抗菌药无法使用的情况除外;PRAC建议氟喹诺酮类抗生素谨慎用于以下患者:老年人、肾功能不全患者、移植患者或那些使用全身用糖皮质激素的患者,这些患者发生氟喹诺酮或喹诺酮导致的肌腱断裂的风险较高.
PRAC建议,医务人员应警告患者在出现肌肉、肌腱或骨骼副作用的早期症状(例如肌腱发炎或撕裂、肌痛或肌无力、关节疼痛或肿胀)或者神经系统副作用早期症状(例如感觉针刺或针扎感、疲乏、抑郁、意识模糊、自杀意念、睡眠障碍、视觉和听觉问题、味觉和嗅觉改变)时就应停用氟喹诺酮类抗生素.
氟喹诺酮类药品的说明书将进行更新,以体现限制使用的信息.
PRAC的建议将提交给EMA的人用医药产品委员会(CHMP),被其采纳后将成为EMA的最终意见,并经欧盟委员会批准成为具有法律约束力的决定在欧盟成员国内适用.
2018年第4期药讯84氟喹诺酮和喹诺酮是一类广谱抗生素,对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有抗菌活性.
本次评估涵盖的氟喹诺酮类抗生素包括:环丙沙星、氟甲喹(flumequine)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星,喹诺酮类抗生素包括:西诺沙星(cinoxacin)、萘啶酸、吡哌酸.
此次评估仅涉及全身给药(口服和注射)和吸入给药的药物.
(EMA网站)美国修订阿片类药品的风险管理计划作为解决阿片类危机行动的一部分,美国食品药品管理局(FDA)于2018年9月18日采取新的措施,即通过批准新的阿片类镇痛药的风险评估和降低计划(REMS),以更好帮助患者和医务人员了解使用阿片类止痛药的严重风险.
新的REMS首次适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药,同时也适用于缓释/长效的阿片类镇痛药,缓释/长效镇痛药自2012年就实施了REMS.
REMS计划首次要求向参与疼痛患者管理的医务人员提供培训,而不仅仅是培训处方医师.
例如,护士和药剂师也需要接受REMS提供的培训.
新的REMS还要求对医务人员的教育内容应涵盖有关疼痛管理的更广泛的信息,包括阿片类药物的替代治疗.
FDA还批准了新的产品说明书,包含通过新的REMS为医务人员提供教育的信息.
自2012年以来,缓释/长效阿片类镇痛药的制造商一直通过REMS向处方这些产品的医师提供培训,这也是REMS的主要内容.
为了满足这一要求,制药公司一直向有资质的继续教育机构提供无限制的补助金,以便根据FDA要求为处方医师开发教育课程.
根据此次采取的最终措施,这些要求目前也适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药品.
速释药品占门诊处方中所有阿片类止痛药的90%.
此外,自2011年12月以来,速释型透粘膜芬太尼(TIRF)处方药也必须实施REMS.
除了扩大REMS以包括门诊使用的阿片类镇痛药外,FDA还批准了新的阿片类镇痛REMS教育蓝图(Blueprint),用于提供给参与疼痛治疗和监测的医务人员.
该蓝图包括了更新的教育内容.
FDA认为所有参与疼痛患者管理的医务人员都应该接受关于阿片类药物安全使用的教育,以便他们处方或配售阿片类药2018年第4期药讯85品或监测用药患者时,能够确保患者使用正确的药品并在使用过程中接受适当的临床监测.
此次行动极大地扩充了REMS覆盖的产品数量.
以前适用REMS的缓释/长效阿片类镇痛药有62个产品,而新修订的REMS同样适用于门诊使用的347个阿片类镇痛药.
该REMS仍然包括给患者和护理人员的用药指南(MedicationGuides)、新的患者咨询指南(PatientCounselingGuides,用以协助医务人员与患者进行重要沟通)以及后效评估计划.
FDA还更新了门诊用阿片类镇痛药的说明书,在说明书中增加通过REMS为参与疼痛患者治疗和监测的处方医生和其他医务人员提供教育的信息.
新的说明书在黑框警告以及"警告及注意事项"部分增加了关于REMS-认证教育的信息,并强烈鼓励提供者完成REMS-认证教育计划;向患者和护理人员就安全用药、药品风险以及适当存储和处理这些药品提供咨询;向患者及其护理人员强调阅读药师提供的《用药指南》的重要性;并考虑其他提高患者、家庭和社区用药安全的方法.
处方医师或其他医务人员并没有被强制要求接受REMS提供的培训,并且完成培训也不是给患者处方阿片类镇痛药的先决条件.
然而,FDA的阿片类政策指导委员会(OpioidPolicySteeringCommittee)一直在考虑是否存在需要对医务人员进行某种形式的强制性教育的情况,以及该机构将如何实现这一目标.
FDA最近还向美国国家科学工程和医学学院(NationalAcademiesofSciences,Engineering,andMedicine)授权了一份合同,要求制定一个框架,以帮助医学专业协会制定基于证据的指导方针,指导合理处方阿片类止痛药用于特定疾病或普通外科手术引起的急性疼痛.
FDA的目标是通过确保医生知晓合理处方药品的建议、医务人员了解如何识别患者滥用,以及如何对存在阿片使用障碍的患者进行治疗,来减少不必要或不适当的阿片类药物暴露.
作为美国卫生部应对阿片类危机五点战略的一部分,FDA仍然致力于在所有方面解决全国阿片类成瘾危机,重点关注减少不必要、不适当的阿片类暴露和预防新的成瘾;支持阿片类使用障碍患者的治疗;促进开发新的疼痛治疗方法和更耐滥用和误用的阿片类药物;对非法进口和销售阿片类产品的行为采取行动.
2018年第4期药讯86FDA还将继续评估阿片类目前在市场上的使用情况,包括医疗用途使用和非法使用,并在需要时采取监管行动.
(美国FDA网站)英国警示达利珠单抗的自身免疫性脑炎风险英国药品和健康产品管理局(MHRA)于2018年9月25日发出通告,警示达利珠单抗引起的自身免疫性脑炎风险.
该风险在一些患者停止治疗数月后仍可能出现,停用达利珠单抗后脑炎风险应继续监测12个月.
达利珠单抗(商品名为Zinbryta)于2018年3月撤出整个欧盟市场并召回,主要是因为出现了严重和潜在致命免疫反应的报告,这些反应影响大脑(包括脑炎和脑膜脑炎)、肝脏以及其他器官(详细信息请参阅MHRA于2018年3月发布的DrugSafetyUpdate).
当时建议医生按照临床须知应至少每月或更频繁地进行监测,直至末次用药后6个月.
在2018年8月,EMA从上市许可持有人(MAH)处获知多例停用达利珠单抗后出现免疫介导的脑炎的病例.
同月,MAH签署了致医生信,告知了该风险并更新了建议.
此次MHRA基于英国药物警戒专家顾问委员会的意见在本公告中发布了更进一步的建议.
给医务人员的建议:l免疫介导的脑炎的病例,包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎,可发生在停用达利珠单抗数月后;l处方医师应联系停用达利珠单抗的患者和其护理人员,并建议如果发生任何常见的前驱症状或出现精神、神经、行为、认知或运动方面的早期常见症状,应立即就医;l如果患者出现非典型神经精神症状,应高度怀疑为自身免疫性脑炎;l建议临床医师对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕,在停用达利珠单抗后应继续再监测12个月;l应注意到近期文献上发表一例患者使用达利珠单抗后发生胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)α免疫球蛋白G(IgG)相关脑炎的病例;2018年第4期药讯87l如果怀疑患者停用达利珠单抗后发生了脑炎,应考虑尽快进行更广泛的自身抗体(如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原)检测,包括脑脊液(CSF)与血清中的抗NMDA受体抗体检测;l确保让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例;l通过黄卡系统立即报告可疑药品不良反应,包括停药后发生的不良反应.
自2018年7月10日以来共有7例停药后发生脑炎的病例被报告,其中2例确认为抗NMDA受体脑炎(包括1例英国病例).
一些其他脑炎病例报告的症状涉及了全身性皮疹、湿疹、肝酶升高、皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多和/或嗜酸细胞浸润.
报告的抗NMDA受体脑炎病例发生在停用达利珠单抗后的3-4个月,抗NMDA受体脑炎病例表现为头痛、发热、呕吐、意识不清、震颤、视觉障碍和癫痫发作.
自身免疫性脑炎可以发展为严重且持续性大脑功能失调,可能导致死亡,但是经过治疗可以全面或显著恢复,特别是尽早诊断并进行多学科的综合治疗.
在有不良反应结果的报告中,大多数的患者未完全康复.
目前尚不明确达利珠单抗的自身免疫性脑炎的发生率.
2018年7月15日一篇文献报道了1例患者使用达利珠单抗后发生了激素敏感型GFAPαIgG相关的脑炎的病例.
患者表现为攻击性行为和偶尔的自杀意念,4个月后由于间或失语、进行性记忆丧失、疲劳和抑郁住院治疗.
患者进行甲基强的松龙与血浆置换的治疗后症状部分改善.
临床医师应对自身免疫性脑炎的任何症状提高警惕,并将可能出现的症状以及发生如何处理的信息告知所有之前使用过达利珠单抗治疗的患者和其护理人员.
如果多发性硬化患者表现为非典型症状,尤其是神经精神疾病症状,应全面了解患者用药史,如果发现之前使用过达利珠单抗,应高度怀疑自身免疫性脑炎.
如果停用达利珠单抗的患者怀疑发生了脑炎,医生应在脑脊液和血清中进行NMDA受体抗体的检测.
既然近期报道了1例抗GFAP的脑炎病例,应进行更广泛的自身抗体的检测(例如神经元细胞表面和突触蛋白的抗原).
保证让自身免疫性脑炎诊断和治疗领域专家评估所有可疑病例.
许多患者可能没有典型的自身免疫性脑炎抗体,意识到这一点很重要,因此在调查不一致时可能就需要一个临床诊断.
参考信息:2018年第4期药讯881.
GrausF,etal.
Aclinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis.
LancetNeurol2016;15:391–404.
2.
LiuH,etal.
Anti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithanovarianteratoma:twocasesreportandanaesthesiaconsiderations.
BMCAnesthesiol2015;15:150.
3.
NewmanMP,etal.
Autoimmuneencephalitis.
InternMedJ2016;46:148–57.
4.
LuessiF,etal.
GFAPαIgG-associatedencephalitisupondaclizumabtreatmentofMS.
NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm2018;5:e481.
(英国MHRA网站)药物警戒快讯2018年第11期(总第187期)内容提要英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险英国警示帕纳替尼可逆性后部脑病综合征风险2018年10月11日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)网站发布消息,提示帕纳替尼(Ponatinib,商品名Iclusig)的可逆性后部脑病综合征(PRES)风险.
欧盟在一项常规评估中评价了帕纳替尼用药患者中出现的数例可逆性后部脑病综合征病例.
目前共发现5例PRES病例,其中2例经磁共振成像(MRI)确诊.
2例去激发阳性(停止使用帕纳替尼后症状好转).
所有病例再次用药后减少剂量,均未再出现PRES的症状、体征(减量后再激发阴性).
帕纳替尼在产品特征概要和患者手册的不良事件项下增加了PRES风险,发生频率为偶见(百分之一的用药患者可能发生)英国黄卡系统尚未收到使用帕纳替尼后与PRES有关的报告.
鉴于该药品在英国使用较少,MHRA认为有必要继续监测.
2018年第4期药讯89药品有关信息:帕纳替尼用于治疗成人的以下疾病:l达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病(CML);或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或T315I突变者.
l达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL);或不能耐受达沙替尼者,以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者;或T315I突变者.
MHRA此前发布过与严重闭塞性血管事件有关的帕纳替尼减少用药剂量提醒.
风险有关信息:PRES是一种表现为癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常的神经系统障碍.
特征性的影像学检查结果为双侧区域皮层下血管性水肿,通常在数天或数周内消退.
高血压(包括高血压危象)是帕纳替尼的已知不良反应,与PRES风险可能有关.
给医务人员的建议:l帕纳替尼上市后,在用药人群中有脑后部可逆性脑病综合征的报告,发生率为百分之一.
lPRES的症状和体征包括:癫痫、头痛、警觉性下降、意识功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经异常.
l如确诊PRES应停药,只有在PRES好转且继续帕纳替尼治疗的获益大于PRES风险时才恢复用药.
l告知患者一旦突发剧烈头痛、意识模糊、癫痫或视觉改变,应立即与医务人员联系.
l帕纳替尼为黑三角药品.
黑三角意为加强监测,旨在确保及时发现任何新的安全风险,即需通过黄卡系统报告所有可疑不良反应.
(英国MHRA网站)英国警示含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用致甲状腺素水平降低风险2018年第4期药讯902018年10月11日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息,收到了含利托那韦药品与左旋甲状腺素相互作用导致甲状腺素水平降低的报告.
建议使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月要监测促甲状腺激素(TSH)水平.
利托那韦批准用于和其他抗逆转录病毒药物联治疗HIV-1感染患者(成人和2岁及以上儿童),利托那韦也作为奥比他韦/帕利普韦/利托那韦固定剂量组合的成分用于治疗慢性丙型肝炎.
与左旋甲状腺素潜在的相互作用在治疗慢性丙肝的抗病毒药中是已知的,因为帕利普韦和奥比他韦是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基转移酶1A1的抑制剂.
左旋甲状腺素批准用于控制甲状腺机能减退.
一项欧盟的评价评估了利托那韦和左旋甲状腺素相互作用的证据,这是在合并使用这两种药物的患者中出现了甲状腺素浓度降低和TSH血浆浓度升高的信号后开展的.
一些报告的病例是具有伴随症状的,包括一些甲状腺功能减退症的报告.
相互作用信息已添加到了含利托那韦药品和左旋甲状腺素的产品特征概要和患者信息手册中.
左旋甲状腺素的治疗窗比较窄,如果停用利托那韦,以前对左旋甲状腺素剂量的任何调整可能对甲状腺素水平具有显著的影响.
利托那韦诱导左旋甲状腺素代谢(葡萄糖醛酸化)可能是相互作用的发生机制.
合并使用左旋甲状腺素和利托那韦的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平.
推荐的监测持续时间是基于甲状腺素的药代动力学-半衰期为6-7天.
给医务人员的建议:l已经有合并使用含利托那韦和左旋甲状腺素的患者发生甲状腺素水平降低的报告l使用左旋甲状腺素的患者至少在开始以及停止使用利托那韦的第一个月监测TSH水平l通过黄卡报告系统报告因药物相互作用导致的可疑药品不良反应(英国MHRA网站)英国警告芬太尼透皮贴剂意外暴露带来的严重风险2018年第4期药讯91英国药品和健康产品管理局(MHRA)在2018年10月11日发布信息,警示芬太尼透皮贴剂意外暴露可能带来的严重风险.
芬太尼是一种有效的阿片类镇痛药,使用规格为25μg/小时的芬太尼贴剂相当于每日口服高达90毫克剂量的吗啡.
芬太尼贴剂只用于那些先前已经耐受阿片类药物的患者,因为从未接受过阿片类药物的患者使用该药存在严重呼吸抑制的风险.
芬太尼的初始剂量应基于患者的阿片类病史.
英国MHRA警告,如果将贴片吞下或转移给另一个人,则可能意外暴露于芬太尼.
2014年欧盟在对该品种进行评估后,在产品的特征摘要(SPC)和患者信息手册中均增加了关于最小化意外暴露风险的建议.
MHRA陆续收到意外暴露芬太尼贴剂的报告,然而这种意外是可预防的.
从2014年7月到2018年10月,已经收到5起死亡事件的报告,包括意外暴露、意外过量或产品粘附问题.
死亡原因虽然不包含在所有报告中,但被理解为与阿片类药物毒性有关.
建议为病人和护理人员提供清晰的信息.
所有医务人员,特别是那些参与芬太尼贴剂处方和配药的专业人员,应向患者和护理人员提供关于意外暴露和摄入的风险,以及需要适当处理贴剂的明确信息.
建议病人和护理人员严格遵守贴剂的包装、纸盒和内附患者信息手册中的说明.
芬太尼贴剂应存放在儿童看不见和接触不到的地方.
使用后,贴剂应折叠,使贴附剂的粘合面相互粘附,然后放回原来的包装中.
使用过的贴剂应放在儿童看不见和接触不到的地方,因为即使用过的贴剂也含有可伤害儿童甚至致命的药物.
建议患者向药师咨询如何安全处理使用或未使用过的贴剂.
应警告患者和护理人员可能出现的芬太尼过量症状,包括呼吸抑制(呼吸困难或呼吸浅),疲劳,极度困倦或镇静,不能正常思考、行走或说话,感到晕眩或精神错乱.
阿片类药物过量可能是致命的,需要紧急治疗.
任何意外接触芬太尼贴剂者应立即就医,纳洛酮的使用可能有助于治疗阿片类药物过量.
给医务人员的建议:l始终向患者及其护理人员充分说明书芬太尼贴剂的安全使用方法,包括:不要超过处方剂量用药;遵循正确的贴剂使用频率,避免接触贴剂的粘附面,并在使用后洗手;切勿切割贴剂,并避免使贴剂遇热,包括热水(如盆浴、淋浴);2018年第4期药讯92确保在使用新的贴剂前移除旧的贴剂;遵循安全存储和正确处理已用过贴剂的说明.
l确保患者和护理人员了解芬太尼过量的症状和体征,并建议他们如果怀疑过量使用须立即就医.
l对于出现严重不良事件的患者,立即移除贴剂,并在此后监测24小时.
l通过黄卡计划报告发生的意外伤害或可疑不良反应.
(英国MHRA网站)英国警示利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者死亡、血栓和出血事件风险2018年11月11日,英国药品和健康医疗产品管理局(MHRA)发布信息称,Ⅲ期临床试验初步分析提示,利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术后患者的死亡、血栓和出血事件风险,这些患者应停止使用利伐沙班并转换成标准治疗.
利伐沙班(商品名:拜瑞妥),是直接抑制凝血因子Xa的药物,欧盟批准的适应症包括:l与阿司匹林联合使用,或与阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定联合使用预防成人伴有心脏生物标志物升高的急性冠脉综合征(ACS)后的动脉粥样化血栓事件(2.
5mg).
l与阿司匹林联合使用预防成人冠状动脉疾病(CDA)或处于高风险缺血事件中有症状的外周动脉疾病(PDA)的动脉粥样化血栓事件(2.
5mg).
l预防成人髋关节或膝关节置换术中的静脉血栓形成(VTE)(10mg).
l预防具有一种或多种危险因素(如充血性心力衰竭、高血压、≥75岁、糖尿病、卒中和短暂性脑缺血发作病史)的成人非瓣膜性房颤的卒中和全身性栓塞(15mg和20mg).
l治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),预防成人DVT和PE的复发.
GALILEO研究设计和发现研究17938(即GALILEO研究)是多中心开放随机活性对照Ⅲ期临床试验,该试验将经导管主动脉瓣置换术后的患者随机分为2组,即利伐沙班抗凝组和抗血小板组,用于评估这两组的临床效果.
2018年第4期药讯93抗凝组:利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天顿服,连续服用90天,然后利伐沙班10mg顿服维持.
抗血小板组:氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天顿服,连续服用90天,然后单独服用阿司匹林维持.
初步疗效终点包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成和症状性瓣膜血栓形成.
初步安全性终点包括威胁生命或致残(BARC出血分类标准5型和3b/3c型)和主要的出血事件(BARC出血分类标准3a型).
有房颤的患者排除.
可用数据初步分析发现:任何原因的死亡、血栓和出血事件在两组间存在差别(详见表1).
在独立数据安全监测委员会的建议下,此项试验已在2018年8月停止.
表1:研究17938的初步发现事件利伐沙班组(n=826)抗血小板组(n=818)死亡或者首次血栓事件117(11%)87(9%)任何原因的死亡56(7%)27(3%)初级出血事件36(4%)21(2%)以上结果是初步的,数据尚未完全收集.
一旦获得最终研究数据,MHRA将尽快评估,并及时与医务人员沟通.
给医护人员的建议lⅢ期临床试验的初步分析提示:经导管主动脉瓣置换术后的患者使用利伐沙班抗凝治疗的任何原因的死亡、出血风险大约是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍.
l利伐沙班未被批准用于心脏瓣膜置换术后,包括经导管主动脉瓣置换术(TAVR)后患者的血栓预防,不应将该药用于这类患者.
l使用利伐沙班治疗的经导管主动脉瓣置换术后患者应该停止使用利伐沙班并转换成标准治疗.
2018年第4期药讯94l直接作用的口服抗凝药阿哌沙班和依度沙班未开展心脏瓣膜置换术后患者的研究,不推荐这些患者使用这些药品.
达比加群酯禁忌于心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗.
l通过黄卡报告任何可疑的利伐沙班药品不良反应.
MHRA提示,利伐沙班未批准用于人工心脏瓣膜置换术后,包括经导管主动脉瓣置换术后的血栓预防.
不应将该药用于这类患者.
利伐沙班在欧盟为黑三角标记药物,报告任何怀疑和该药相关的不良反应,并尽可能提供包括用药史、合并用药、不良反应发生时间、治疗时间、产品的商品名、产品批号等相关信息.
(英国MHRA网站)加拿大警示奥贝胆酸与剂量处方错误相关的肝失代偿和肝衰竭风险原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种少见的进展性自身免疫胆汁淤积性肝病,在2015年约11000名加拿大人受此影响.
PBC导致胆管发炎,进而导致胆汁在肝脏淤积,对肝脏造成损害,最终导致肝硬化.
尽管有有效的治疗方法,但仍有10%的PBC患者进展到终末期肝病.
奥贝胆酸是法尼醇X受体(FXR)激动剂,加拿大市场上在售的为5毫克和10毫克片剂(2017年5月上市).
有证据显示,奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)可用于治疗对UDCA治疗反应不充分的成年人,或作为单一治疗无法耐受UDCA的成年人.
在加拿大,奥贝胆酸在遵守条件政策的情况下获得了有条件批准上市,目前正在等待临床试验结果,以验证其临床获益.
奥贝胆酸的临床使用剂量与肝损害严重程度相关.
对于不太严重的情况[非肝硬化或补偿期的肝功能A级(Child-PughA级)],推荐的起始剂量是每天5毫克;对于比较严重的情况[肝功能B级或C级(Child-PughB级或C级),或者患者之前出现过失代偿情况],推荐的起始剂量是每周5毫克.
当奥贝胆酸的处方剂量超过推荐剂量,或超出给药频率时,在PBC患者中发现了肝失代偿和肝衰竭报告.
截至2018年10月10日,加拿大已经收到了8例怀疑与奥贝胆酸相关的因为处方错误导致的药品不良反应报告(3例严重,5例非严重).
在4例报告中,奥贝胆酸的初始剂量为10mg(而不是5mg).
在另外4例报告中,患者的肝脏损害状况较严重,给药方式是每天用药,而不是每周用药.
2018年第4期药讯95最近,加拿大奥贝胆酸产品说明书增加了黑框警告,强调了在中度和重度肝损害的患者中,会有肝失代偿及肝衰竭的风险.
说明书中与此问题相关的警告和注意事项、不良反应、剂量和给药方式、患者用药信息项都进行了更新.
此外,包装标签也将进行更新.
药品说明书中针对医务人员的重要信息:l在上市后的报告中,当奥贝胆酸用药比推荐剂量更频繁时,在存在失偿性肝硬化或Child-PughB级或C级肝功能损害的PBC患者中,已报告了肝失代偿和肝衰竭病例,有些病例是致命的.
l在有中度和重度肝功能损害的患者中使用奥贝胆酸,应由有管理PBC经验的医务人员发起并进行监测.
l在怀疑有肝硬化的患者开始使用奥贝胆酸治疗之前,应对患者的肝功能进行评估分级(Child-PughA、B或C级),以决定开始治疗的剂量.
1.
对于中度和重度肝功能损害(Child-PughB级和C级)和失偿性肝硬化的患者,需要修改奥贝胆酸的给药方案.
2.
在轻度肝损害患者中(Child-PughA级),不需要修改给药剂量.
l在Child-PughB或C级肝功能损害患者、或者之前出现过失代偿情况的患者中,奥贝胆酸的推荐起始剂量为每周5mg(详见表2).
l在奥贝胆酸治疗过程中,对患者应进行常规监测,包括实验室检查和临床评估,以确定是否需要调整剂量.
患者从肝功能损害Child-PughA级进展到Child-PughB级或C级时,其给药频率应降低.
为了避免每日和每周给药方案之间的剂量处方错误导致严重不良事件,应提醒处方医师给药方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分级,并鼓励药师向患者确认正确的给药剂量和向患者提供给药说明.
表2:PBC患者人群和疾病阶段的奥贝胆酸给药方案阶段/肝功能分级非肝硬化或补偿期的肝功能A级(Child-PughA级)肝功能B级或C级(Child-PughB级或C级),或者患者之前出现过失代偿情况a开始给药剂量每天5mg每周5mg剂量调整方案在第一次治疗6个月后,ALP或总胆红素未充分降低的患者,以及那些可以耐受奥贝胆酸b,调整到在第一次治疗3个月后,ALP或总胆红素未充分降低的患者,以及那些可以耐受奥贝胆酸b,调整到每周2次5mg(至少相隔3天),随后基于患2018年第4期药讯96每天1次10mg以改善治疗反应的患者者的反应和容忍度调整到每周2次10mg(至少相隔3天)最大剂量每天1次10mg每周两次10mg(至少相隔3天)a:胃食管静脉曲张出血,新的或恶化的黄疸,自发细菌性腹膜炎等b:在剂量调整前,重新对患者肝功能进行Child-Pugh分级注:ALP=碱性磷酸酶参考文献1.
YoshidaEM,ThieleS,AFischerA,etal.
PrevalenceofprimarybiliarycholangitsinCanada:Firstnatonalstudy(abstractA197).
JCAG2018;1(Suppl.
1)March:344–5.
2.
PrimaryBiliaryCholangits.
Markham(ON):CanadianLiverFoundaton.
(accessed2018October1).
3.
Ocaliva(obetcholicacid)[productmonograph].
SanDiego(CA):InterceptPharmaceutcalsInc.
;2018(加拿大卫生部网站)药物警戒快讯2018年第12期(总第188期)内容提要加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙降低其他口服制剂疗效风险加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险加拿大卫生部2018年12月3日发布消息,警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFRTKIs)的动脉血管壁异常结构改变潜在风险(动脉夹层和动脉瘤,包括破裂).
关键信息2018年第4期药讯97lVEGFRTKIs在加拿大是用于治疗多种恶性肿瘤的处方药,包括肾癌、肝癌以及软组织恶性肿瘤.
l加拿大卫生部评估了使用VEGFRTKI类药品发生两类动脉血管壁异常结构改变(动脉夹层和动脉瘤)的潜在风险.
启动这次评估的原因是文献报道1例加拿大患者使用VEGFRTKI类药品索坦(舒尼替尼)发生动脉夹层.
l加拿大卫生部基于现有信息评估认为,VEGFRTKI类药品的使用与动脉夹层和动脉瘤(包括破裂)的发生可能有关,无论患者血压是否增高(高血压).
l加拿大卫生部正与生产企业合作,更新所有VEGFRTKI类药品的产品安全信息,以将此风险告知加拿大公众和医务人员.
概述加拿大卫生部获知1例加拿大患者使用VEGFRTKI类药品舒尼替尼(商品名Sutent,索坦)发生动脉夹层,随即启动了VEGFRTKI类药品与动脉夹层和动脉瘤潜在风险的评估.
动脉是将氧气运送到人体各组织的血管.
动脉夹层为动脉内膜发生撕裂,动脉瘤为动脉壁上的气球样膨出,动脉瘤破裂可导致出血甚至死亡.
血管壁异常在人体最大的动脉(主动脉)较为多见,其他动脉也可发生.
血压升高(高血压)以及动脉内斑块积聚(动脉粥样硬化)是动脉夹层/动脉瘤的主要风险因素.
高血压是VEGFRTKI类药品的已知不良反应.
加拿大使用情况l加拿大目前已上市8种VEGFRTKI类药品,均为片剂或胶囊剂,包括:舒尼替尼(商品名Sutent,索坦)、索拉非尼(商品名Nexavar,多吉美)、阿昔替尼(商品名Inlyta,英立达)、培唑帕尼(商品名Votrient,维全特)、帕纳替尼(商品名Iclusig)、瑞戈非尼(商品名Stivarga,拜万戈)、凡德他尼(商品名Caprelsa)、仑伐替尼(商品名Lenvima,乐卫玛).
这些药品获批用于治疗多种晚期/转移癌症,包括:肾癌(肾细胞癌)、肝癌(肝细胞癌)、甲状腺癌、软组织癌(肉瘤),以及特定的血液肿瘤(白血病和淋巴瘤).
l索坦(舒尼替尼)和多吉美(索拉非尼)获批于2006年,是加拿大批准的首批2个VEGFRTKI类药品.
2018年第4期药讯98l2017年,加拿大共分发了超过120万片/粒VEGFRTKI类药品,占据处方量前三位的依次为:维全特(约428000片)、索坦(约284000粒)、多吉美(约212000片)安全评估发现l截至评估时,加拿大卫生部共收到发生在加拿大的、疑似与舒尼替尼(商品名Sutent,索坦)使用有关的动脉夹层、动脉瘤报告各1例.
加拿大卫生部同时还分析了208例疑似与VEGFRTKI类药品使用有关的动脉夹层/动脉瘤国际病例.
l210例报告(2例加拿大报告、208例国际报告)中,80例(43例动脉夹层、37例动脉瘤)含有评估的必须信息,对这80例开展了进一步评价.
l43例动脉夹层报告中,20例显示VEGFRTKI类药品使用与动脉夹层可能有关,其中2例不伴有高血压.
其余23例中,3例的夹层发生可能与其他医疗情况有关,20例信息不全无法评价.
l37例动脉瘤报告中,仅3例有记录显示在使用VEGFRTKI类药品前没有动脉瘤,对这3例开展进一步评价显示:1例VEGFRTKI类药品使用与动脉瘤可能有关,另2例的动脉瘤或者与其他情况有关、或者因信息不全而无法评价.
分析发现其余34例患者病情恶化,多数患者(23/34)在使用VEGFRTKI类药品期间发生了动脉瘤破裂.
l在46例深入评价了VEGFRTKI类药品使用是否为动脉夹层/动脉瘤发生原因的报告中,有10例死亡(9例动脉夹层、1例动脉瘤).
在这些死亡病例中,3例可能与VEGFRTKI类药品使用有关,1例可能由其他原因导致,6例因信息不全无法进行评价.
l加拿大、美国和欧盟地区上市的所有VEGFRTKI类药品(乐卫玛除外)的产品安全信息均不含有与动脉夹层和/或动脉瘤有关的专门信息.
结论和措施l加拿大卫生部评估认为,VEGFRTKI类药品使用与动脉夹层/动脉瘤可能有关.
l加拿大卫生部正与生产企业合作,更新所有VEGFRTKI类药品的产品安全信息,以告知此项风险.
2018年第4期药讯99l加拿大卫生部将继续监测与VEGFRTKI类药品有关的安全性信息,识别和评估潜在风险,一旦发现新的健康风险,将及时采取适宜措施.
(加拿大HealthCanada网站)加拿大警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙降低其他口服制剂疗效风险加拿大卫生部2018年11月28日发布信息,警示聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可降低其他口服制剂疗效,并已将该风险添加到上述产品说明书的警告和注意事项,药物相互作用,剂量和给药(成人,包括老年人)和消费者信息部分.
给医务人员的建议l当口服给药时,应关注聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙可能与其他口服制剂品结合,降低其胃肠道吸收和功效.
l提示患者避免将聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂同时服用.
l聚苯乙烯磺酸钠/聚苯乙烯磺酸钙与其他口服制剂的服用间隔至少为3小时.
对于胃瘫患者,建议将服药间隔延长至6小时.
(加拿大HealthCanada网站)加拿大警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险加拿大卫生部2018年11月28日发布信息,警示利福平维生素K依赖性凝血障碍的风险,并已将该风险增加到利福平产品说明书中,在注意事项、药物相互作用、上市后不良反应、患者用药指南项下均进行了提示.
给医务人员的建议l利福平可以导致维生素K依赖性凝血障碍和严重的出血.
建议针对有特别出血风险的患者应监测凝血障碍的发生情况,如出现维生素K缺乏、低凝血酶原血症时应适当考虑补充维生素K.
l应避免与能导致维生素K依赖性凝血障碍的抗生素联用,如头孢唑啉或其他含有N-甲基-巯基四唑侧链的头孢菌素,因为这可能会导致严重的凝血功能障碍.
(加拿大HealthCanada网站)美国警示芬戈莫德停药后多发性硬化症严重恶化风险2018年第4期药讯100美国食品药品监督管理局(FDA)2018年11月20日发布信息,警告多发性硬化症(MS)治疗药芬戈莫德(商品名:Gilenya)停用后,病情相比用药前或用药期间会变得更加严重.
MS病情恶化比较罕见但是能导致永久性残疾.
因此,FDA在Gilenya的药品说明书和患者用药指南中针对此风险增加了一个新的警告.
Gilenya是批准用于治疗复发性多发性硬化症的多个药品中的一个,在MS症状加重期间使用,于2010年在美国获得批准.
医务人员应在开始治疗前告知患者停用Gilenya后显著升高的潜在致残风险.
当Gilenya停药后,应仔细观察患者发生MS恶化的证据并进行恰当治疗.
医务人员应建议患者如果在停用Gilenya后发生了新的或恶化的MS症状应立即就医.
患者在停止Gilenya治疗后如果发生了新的或恶化的MS症状应立即联系经治医生.
这些症状是多种多样的,包括新发生的或更加重的虚弱、四肢灵活度降低或思维、视力或身体平衡的变化.
Gilenya出现以下情况时应停止使用:如发生药品不良反应、计划怀孕或意外怀孕或者药物无效.
然而,患者在咨询处方医生前不应擅自停药,因为停药会导致MS症状的恶化.
自2010年9月Gilenya批准以来的8年间,FDA确认了35例Gilenya停药2-24周后发生严重残疾的病例,这些病例的磁共振成像(MRI)可观察到多个新的病灶.
大多数患者是在停药后最初的12周内发生恶化的.
此次分析仅包含了提交给FDA以及医学文献中的报告,因此可能还有其他FDA不知道的病例报告.
这些患者的严重残疾比典型的MS复发更严重,一些已知残疾基本情况的病例显示出与患者之前的疾病状态无关.
几名患者在停用Gilenya前能够独立行走,之后进展为需要轮椅或完全卧床.
在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同,17名患者部分恢复,8名患者发生了永久性残疾或没有恢复,6名患者最后恢复到了Gilenya治疗前或治疗期间的残疾水平.
相关详细病例信息如下:FDA确认的35例停用芬戈莫德后发生严重残疾伴随多个新发MRI钆增强性病变的病例来自FDA不良事件报告系统((FAERS)以及2010年9月至2018年2月期间的医学文献.
29个病例停用Gilenya后12周内报告了严重残疾的症状,6个病例是在停用Gilenya12-24周出现了症状.
诊断是基于MRI发现多个2018年第4期药讯101超出基线的脑部钆增强性病变,严重神经系统症状是基于临床诊断或根据扩展残疾状态量表(EDSS)对恶化程度进行评分.
这些患者停用Gilenya之前的用药时间为7个月至96个月不等.
停用Gilenya最常见的原因为患者计划怀孕或已经怀孕.
其他停药原因包括缺乏疗效、淋巴细胞减少、感染或癌症.
在停用Gilenya后发生严重残疾的患者恢复情况各有不同,具有不良反应结果记录的31名患者中,6名患者完全恢复(回到了Gilenya治疗时的EDSS评分水平或"完全恢复"),17名患者部分恢复,8名患者发生了永久性残疾或没有恢复.
18名患者有使用Gilenya或刚停药以及停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分数据,EDSS评分变化值范围为1.
0-8.
5(均值为2.
5),18名患者中的5名在停药后发生残疾症状最严重时的EDSS评分≥8.
0,这意味着患者一天的大多数时间基本都只能卧床或坐轮椅.
严重残疾的治疗多种多样,但是所有35名患者治疗初期均使用了糖皮质激素,其中6名完全恢复的患者中,3名仅静脉给予甲基强的松龙,其他3名接受了血浆置换、鞘内注射曲安奈德或者重新使用Gilenya,其他患者也接受了血浆置换、那他珠单抗、Gilenya、环磷酰胺、利妥昔单抗、富马酸二甲酯、格拉替雷、甲氨蝶呤的治疗.
FDA未确定停止治疗的最佳策略或发生严重残疾的最佳治疗方案.
FDA之前在2015年8月、2013年8月(罕见脑感染)、2012年5月(修订了心血管监测建议)以及2011年12月(死亡报告的安全性评价)也发布了Gilenya的安全性信息沟通.
Gilenya是批准用于治疗复发性MS的多个药品中的一个,为0.
5mg胶囊,每日一次口服给药,常见副作用包括咳嗽、头痛、背痛和腹泻.
除了上述Gilenya停药后能发生严重残疾外,Gilenya能引起其他一些严重的不良反应并已在说明书中描述:包括心动过缓或缓慢性心律失常与房室传导阻滞;感染包括脑感染(进行性多灶性白质脑病);眼部水肿(黄斑水肿),这可导致视觉损害.
(美国FDA网站)英国限制利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期治疗2018年第4期药讯102英国药品和健康产品管理局(MHRA)12月13日发布信息,限制含利多卡因口服制剂用于婴儿出牙期的治疗,仅可在药剂师的监督下获得,以使父母和监护人能够得到如何应对婴儿出牙期症状的指导.
非医疗的方式(如牙齿咬环或者按摩牙龈)应当作为缓解婴儿出牙期症状的首要选择,利多卡因应当仅在这些措施不能缓解症状的情况下使用.
出牙期通常于6个月大时开始.
国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐第一步应使用简易的自我护理方法来缓解相应的不适,包括用干净的手指轻柔按摩牙床以及让儿童咬住一个干净、凉爽的物品.
药剂师应当建议父母和监护人仅在非医疗手段不能提供必要的缓解时,才使用含利多卡因的口服制剂.
无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量(按照体重和年龄给出)亦被考虑用来缓解出牙期症状.
针对如何增进儿童出牙期安全使用含利多卡因的药品,MHRA人用药品委员会给出了建议.
在一项针对此类药品获益和风险的深度评估中,人用药品委员会发现了数例通过黄卡系统报告的用药错误.
虽然大多数报告不包含相关不良事件且不被认为造成了伤害,但是委员会建议改进用药指导并统一标准,以确保父母和监护人能够得到针对此类药品在婴儿中安全使用的统一建议.
人用药品委员会认为药剂师最适合向父母和监护人提供有关如何应对出牙期症状的建议,包括症状较为严重并需要就医.
MHRA规定,新生产的治疗婴儿出牙期症状的含利多卡因药品,其法定销售方式由普通销售变更为药房销售.
这个变化意味着此类利多卡因只能在药房销售,药房的药剂师可以给出建议.
新的药品说明书正在更新,包括用法和安全警告项.
MHRA建议父母和监护人,如果患儿的情况没有好转需就医,且不要同时使用一种以上含利多卡因的药品.
MHRA已制作了父母和监护人信息页,以帮助他们理解这些新建议.
被批准用于成人和其他疾病(如口服溃疡)的利多卡因口服制剂仍然保持普通销售状态,但是不可被用于婴儿出牙期治疗,因为它们有不同的使用剂量.
适应症中不含出牙期症状的利多卡因类口服制剂的说明书和包装也正在做相应更新.
更新信息的利多卡因口服制剂将自2019年起在药房销售,旧版包装的产品2018年第4期药讯103不会再被继续生产.
药剂师应当给父母和提供最新的指导,包括过渡期间仍然通过普通方式销售的产品.
给医务人员的建议l所有适应症含婴儿出牙期的利多卡因口服制剂,正在由普通销售更为药房销售;更新说明书的新上市药品将仅可在药房购得,药房会提供关于药品正确使用方式和婴儿健康的建议.
l药剂师应仅在非医疗治疗方式(如牙齿咬环和按摩牙床)不能有效缓解症状的情况下使用此类药品.
l如果使用含利多卡因口服制剂,应提醒父母和监护人仔细阅读说明书上的建议,尤其是用法用量,若患儿情况无好转应就医.
l告诉家长和监护人不要使用其他已成人用利多卡因口服制剂或治疗其他疾病(如口腔溃疡)的药来治疗婴儿出牙期疼痛.
l无糖的对乙酰氨基酚或布洛芬混悬液根据其适应症和剂量(按照体重和年龄给出)亦被考虑用来缓解出牙期症状.
l通过黄卡系统报告利多卡因的任何怀疑的不良反应.
(英国MHRA网站)内部交流编辑:陕西中医药大学附属医院药剂科临床药学室