患者阿匹克斯

中图分类号R972文献标志码A文章编号1673-7806渊2010冤04-331-07阿司匹林渊ASA冤1857年在法国合成袁用于抗风湿治疗袁疗效优于水杨酸袁刺激性较小袁1897年为德国拜耳药厂生产并推向市场遥由于其良好解热尧镇痛尧消炎和抗风湿作用袁很快风靡于世界袁后发现ASA作为悬雍垂切除术镇痛剂袁具有双香豆素样抗凝血作用袁使术后出血增加遥1948年在400例心血管病渊CVD冤使用ASA治疗袁结果无一例发生冠脉栓塞袁由此更加受到人们青睐袁掀起ASA研究和应用热潮遥ASA已经受了110余年临床考验和涌现大量新药的挑战袁更加根深叶茂袁世纪长青袁独领风骚遥1ASA在心脑血管病渊CVD冤研究应用ASA作为CVD临床用药已有半个多世纪了袁大量临床实践和循证医学渊EBM冤奠定了ASA在CVD治疗中基石地位[1]遥在9.
8万血管高危患者综合分析院ASA使心血管事件渊CVE冤总发生率下降15%袁心肌梗死渊MI冤和冠心病渊CHD冤死亡总体危险性下降23%袁使总胆固醇渊TC冤跃5mmol窑L-1患者发病危险性下降45%袁不论男女受试者均可从ASA一级预防中获益遥在美国男医师健康研究渊PHS冤22071例参与者袁其中11037人poASA325mg窑d-1袁11034例安慰剂对照袁随访60.
2月袁结果ASA的首次急性心肌梗死渊AMI冤发生率比对照组下降44%袁致死性AMI发病危险下降66%遥妇女健康研究渊WHS冤39876例受试者渊跃45岁冤其中19934例poASA100mg窑d-1进行CVD一级预防袁19942例安慰剂对照袁随访10年袁结果ASA组首次卒中发生率下降17%渊其中缺血性卒中下降24%袁冤一过性缺血发作渊TIA冤下降22%袁CVE(包括非致命性MI尧卒中尧血管性死亡)发生人数袁ASA组为477例渊2.
4%冤对照组为999例渊5%冤袁但出血卒中的风险并未增加袁尤其跃65岁妇女ASA组可减CVE26%袁AMI下降34%遥ASA作为一级预防分析表明袁CVD危险因素越多袁风险越大的人群获益越大袁建议在10年内CHD风险为6%~10%人群袁应进行ASA一级预防[2]袁Bhatt等在13.
5万CVD患者用ASA二级预防袁使严重CVE联合终点减少25%渊其中非致死性MI减少1/3袁非致死性卒中减少1/4袁血管性死亡减少1/6冤使致死性AMI减少34%袁非致死性AMI减少39%袁血管性死亡减少26%袁使有AMI病史患者MI复发率下降30%渊P均约0.
01冤袁因而许多国家CVD诊治指南将ASA100mg窑d-1作为稳定心绞痛渊S-AP冤尧MI袁心衰渊HF冤尧经皮冠脉介入治疗渊PCI冤尧外周血管病的二级预防遥当需立即进行抗栓治疗渊如急性冠脉综合症[ACS]AMI袁不稳定心绞痛[U-AP]TIA尧卒中等冤可用ASA或ASA与其它抗栓药进行联合治疗遥2ASA在心脑血管病防治药理作用2.
1抗血小板渊PLT冤作用ASA是当前使用最广泛的有效抗PLT凝集药物袁主要使PLT内野环氧合酶冶渊COX冤不可逆失活袁阻断PLT内花生四烯酸渊AA冤向前列腺素渊PG冤和血栓素A2渊TX-A2冤转化袁拮抗血小板凝集反应渊PA冤和血栓形成袁ASApo后在胃肠道迅速吸收袁poASA300mg10耀20min即可使血药达峰浓度袁T1/2为20耀30min生物利用度为40%耀50%袁ASA对PLT活性抑制率为63.
9%袁对红细胞聚集抑制率为45%袁红细胞变形指数为57.
7%.
ASA对COX-1作用特点院渊1冤ASA使PLT内COX-1长链上单丝氨酸529位的羟基乙酰化修饰中断袁而持久灭活袁无核的PLT又不能再合成COX来补充袁只有待新生PLT来保持生理功能遥因此尽管ASA在体循环的T1/2仅20min袁但其对PLT抑制作用可持续存在于被抑制PLT的整个生存期渊10依2d冤遥(2)ASA对COX-1有很高选择性袁ASA在纳摩尔/升水平即可抑制COX-1的活性遥ASA180mg窑d-1可使TX-A2合成酶99%受到抑制袁ASA75耀150mg窑d-1既足以达到抗PLT聚集所需要水平袁而使用高浓度ASA除增加药物不良反应渊ADR冤并不增加抗PLT的效用遥因此ASA首次负荷量为300mg窑d-1袁使COX-1完全失活袁而后小剂量每日一次袁这一用药方案已得到普遍认可遥渊3冤ASA口服给药作用有效且作用持久袁因而无需静脉注射给药[3]遥致PLT产生聚集有多种物质袁老年脑缺血患者120例袁分为4组袁以未服用ASA对照袁观察poASA40mg窑d-1对4种诱导PLT聚集的诱导剂的对抗作用曰ASA对二磷酸腺苷渊ADP冤5滋mol窑L-1诱导血小板聚集抑制率为36.
6%袁对照组为10.
9%曰对5滋mol窑L-1肾上腺素诱导血小板聚集抑制率为35.
2%袁对照组为7.
6%曰ASA对胶原(2滋g窑mL-1)诱导血小板聚集抑制率为67%袁对照组为12.
5%曰ASA对AA渊0.
5mg窑mL-1冤诱导血小板聚集抑制率为61.
5%袁对照组为36.
8%遥证明小剂世纪长青要要要阿司匹林在心脑血管病的应用综述高英立,育斌第二军医大学南京建宁路干休所袁南京210015作者简介高英立袁男袁1923年2月生袁主任药师尧教授E-mail:gao_5392891@163.
com收稿日期2010-04-16修回日期2010-05-05药学与临床研究20Aug;1331量ASA对4种血小板诱导剂有着不同程度拮抗作用[4]遥CVD高危患者长期poASA75耀162mg窑d-1进行拮抗PLT治疗袁使非致死性心肌梗死袁非致死性卒中和血管性死亡的联合终点事件下降25%袁使MI中风和TIA每1000例患者2年严重CVE减少36例袁心源性猝死下降34%使MI死亡率下降50%袁使血管性死亡和中风的危险性下降20%[5]遥在13500例缺血性CVD患者进行抗PLT治疗比较袁接受ASA治疗患者袁使严重CVE的联合终点下降25%袁在常规治疗基础上约75岁患者平均poASA40mg窑d-1袁而跃75岁患者平均poASA52.
17mg窑d-1袁疗程均为6个月袁与未服用ASA为对照袁结果使CVE下降33%袁100例CHD患者poASA可挽救5个患者生命遥ASA抗PLT治疗最佳剂量袁美国推荐为75耀325mg窑d-1袁欧洲一些国家常规用量为75耀100mg窑d-1袁我国推荐ASA剂量为75耀150mg窑d-1袁而大剂量渊跃500mg窑d-1冤不仅效果不佳袁而且ADR较多袁认为除消化道出血外袁均应以ASA作为抗PLT治疗的基石遥非ST段抬高的ACS(NSTE-ACS)和AMI急性期应立即poASA300mg袁PCI术前至少2hpoASA75耀300mg窑凿-1防治遥对外周血管病尧颈动脉狭窄等动脉栓塞性疾病袁无论是否接受介入治疗均应poASA75耀150mg窑d-1抗栓治疗[6]遥2.
2抗凝血溶栓作用ASA抑制TX-A2和纤维蛋白生成袁影响凝血酶原生成途径袁同时降低抗凝血酶郁的消耗袁抑制凝血酶诱导PLT活性和炎性介质袁CD40L表达袁提高机体抗凝血功能遥ASA65mg窑d-1可增加纤维蛋白溶解袁尤其在偏碱性情况下使溶纤作用迅速发生袁大剂量ASA(500mg窑d-1)可抑制凝血酶一系列代谢过程袁使深静脉血栓渊DVA冤危险性下降26%袁使肺栓塞发生率由2.
7%降至1%[7]遥特别是ASA与肝素尧氯吡格雷联用袁使多项血凝指标在治疗前后发生明显变化遥凝血酶原时间渊PT冤治疗前为10.
8min袁治疗后为14.
7min袁活化部分凝血酶时间(aPTT)分别为29.
5s和37.
2s袁X因子活性渊Xa冤分别为4.
71和3.
29袁纤维蛋白分解产物渊%冤分别为17.
2和34.
6渊P均约0.
05)袁表明ASA抑制PLT活性袁提高纤溶蛋白活性袁延长凝血时间袁调节血脂改善血液高凝状态袁防止血栓形成袁有利于CVD防治[8]遥钙参与血凝的级连反应袁激活PLT黏附性袁维持细胞膜功能袁调控心肌和血管平滑肌(VSM)电生理慢通道反应袁和维持机体内环境稳定有重要作用遥脑梗死急性期激活状态下袁血浆PLT内游离Ca2+浓度渊mmol窑L-1冤患者组为456.
2袁健康对照组为128.
8渊P约0.
01)袁在静息状态下PLT内Ca2+浓度分别为254.
7和61.
3渊P约0.
01)袁脑梗死患者30例分为2组袁A组13例poASA40耀80mg窑d-1袁B组17例未服ASA对照袁疗程4周袁结果A组静息状态下PLT内游离Ca2+浓度渊mmol窑L-1冤为221袁对照组为273.
21渊P约0.
01)袁激活状态下PLT胞浆游离Ca2+浓度分别为443.
4和459.
5袁表明脑梗死急性期无论是静息状态或激活状态下PLT内游离Ca2+浓度明显跃健康对照组遥小剂量ASA使脑梗死患者静息状态PLT内游离Ca2+浓度明显下降袁Ca2+浓度降低幅度与脑梗死程度存在直接相关性[9]遥2.
3抗炎作用代谢综合症渊MS冤及CVD发生和发展与炎症密切相关袁人体内非自然状态袁如病毒或其它致病微生物感染袁高胆固醇血症尧高血糖尧吸烟酗酒等所致炎症反应袁均可能在MS和CVD形成或发展中起促进作用遥AHA渊美国心脏协会冤宣布1998年心脏病学十大进展中袁认为ASA作为廉价的OTC药物袁有助于防治MI袁中风和血栓形成遥被激活的炎性因子极易引起血栓形成袁炎症时血流中C反应蛋白渊CRP冤水平升高袁CRP为人体非特异性炎症反应的敏感标志物袁CRP升高的人与CRP水平最低者相比袁发生MI和中风的危险性增加5倍袁在630例CHD患者CRP平均为72.
1mg窑L-1袁而CRP约15.
5mg窑L-1的患者无1例死亡袁在病人康复的数天内袁CRP迅速降至10mg窑L-1以下袁poASA可使CVD发病危险性下降44%袁尤其对CRP水平高的患者使CVD的危险性下降55.
7%[10]遥CRP是重要炎症促进剂袁可放大其它炎性激活物的活性袁引起血管细胞粘附分子和细胞间粘附分子在血管中病理性表达遥ASA为核因子资B渊NF-资B冤有效拮抗剂袁阻止炎性进程的转录基因活化袁防止斑块溃破引起血栓形成袁ASA300mg窑d-1使血小板活化因子渊PAF冤由用药前12.
7mg窑L-1降至9.
6mg窑L-1袁使茁血栓球蛋白由32.
9mg窑mL-1降至24.
2mg窑mL-1遥并通过阻止骨髓源性网状细胞成熟抑制炎症反应中激活炎性因子袁抑制炎性反应和自身免疫性疾病袁达到降低心绞痛尧MI和中风的发生遥但其它非类固醇抗炎药渊NSAID冤对CVD无ASA样保护作用袁在4975例AMI用ASA防治的优势比渊OR冤为1.
1渊效益跃风险冤而NSAID萘普生治疗的OR为0.
89渊风险跃效益冤[11]遥2.
4对血管保护作用有9.
8万例血管高危患者在百余项试验随机分析表明袁ASA长期应用袁使严重CVE联合终点发生率下降25%渊其中非致死性MI下降33%袁非致死性卒中下降25%袁使血管事件下降17%冤遥在8.
6万CVD高危患者抗栓试验袁poASA使CVE发生率下降15%袁MI和CHD死亡总体下降23%渊其中有CVD病史者CVE下降31%袁有糖尿病[DM]病史者CVE下降27%袁有高血压病史者CVE下降24%冤遥综合分析表明ASA使每年预测CVE约1%患者发生MI和CHD死亡危险降低26%袁使每年预测CVE1%耀3%患者MI和CHD死亡危险下降30%袁使每年预测CVE跃3%患者MI和CHD死亡危险下降35%袁因而建议ASA应用于10年CVE的危险跃10%患者袁进行性动脉硬化CVD患者一尧二级预防[12]遥心脑血管损伤与CVD密切相关袁ASA对血管内皮保护作用机制院渊1冤调节内源性氧化氮合成酶渊eNOS冤活性将高浓度低密度脂蛋白渊LDL冤致血管内皮损伤大鼠分为ASA低剂量渊30mg窑kg-1冤组和高剂量渊100mg窑kg-1冤组袁为期一个月袁结果两个剂量的ASA均能抑制LDL所致血管内皮损伤袁但对血管保护作用不呈剂量相关性袁小剂量ASA可更明显拮抗eNOS抑制剂袁具有野非对称二甲基精氨酸渊ADMA冤冶作用和增加二甲基精氨酸二甲胺水解酶渊DDAH冤的活性袁提高eNOS活性袁使血管内皮细胞分泌NO能力上升袁提高NO调节血管平滑肌渊VSM冤张力袁抑制血小板聚集袁降低炎性介质袁对血管粘附和刺激性.
抑制VSMC增殖[13]遥渊2冤对内皮祖细胞渊EPC冤影响新生血管内皮细胞有25%是由EPC分化而来袁ASA1耀10mmol窑mL-1通过抑制EPC增殖迁移袁降低EPC分泌诱导型氧化氮合成酶iNOS和iN鄄专家论述世纪长青———阿司匹林在心脑血管病的应用综述332OSmRNA表达袁抑制EPC转化为内皮细胞袁抑制VSMC增殖和血管内膜增厚袁防止血管狭窄袁ASA对EPC和iNOS抑制作用袁随浓度渊1耀10mmol窑L-1冤增加和作用时间渊0耀24h冤延长袁而增强呈明显量效和时效正相关性[14]遥渊3冤ASA与乙酰胆碱(Ach)ASA可提高Ach介导的血管舒张作用ASA与Ach100滋g窑mim-1联用时袁使血流阻力指数渊FVRI冤下降19%袁而未用ASA对照组FVRI仅有1%改变袁ASA使动脉硬化渊AS冤患者FVRI下降4.
5%袁未用ASA的AS患者FVRI升高16%袁Ach所致FVRI升高幅度与ASA改善FVRI存在明显相关性袁即Ach的舒血管作用越低时袁ASA增强血管作用越强遥渊4冤ASA通过抑制血管内皮素渊ET-I冤和血小板衍生生长因子渊PDGF冤受体表达抑制血管内膜增生袁降低血管阻力袁增加血管弹性袁减少缺血再灌注渊I/R冤损伤袁阻滞AS发生和发展袁防止血管术后再狭窄遥3ASA在心血管病应用3.
1AMI(急性心肌梗死)ASA广泛用于AMI治疗袁可有效保护靶器官袁ASA162.
5mg窑d-1伊30d使AMI死亡率下降21%袁使再梗死尧脑卒中的危险性下降50%袁且此效益可持续多时袁AMI老年渊平均跃65岁冤患者100例袁用ASA治疗30d袁死亡率较未用ASA患者下降10%袁住院天数分别为9.
1和10.
2遥AMI388例在常规治疗基础上分为A组189例袁加服ASA75mg窑d-1袁B组199例常规治疗对照袁疗程2个月袁结果A组死亡14例渊7.
4%冤袁B组死亡35例渊17.
6%冤袁AMI17187例在发作24h内使用ASA162.
5mg窑d-1袁治疗1个月后使CVD死亡率下降23%袁非致命栓塞和卒中发生率下降50%袁且不增加消化道出血和卒中出血发生率[15]遥美国110万例AMI患者入院后及时用小剂量ASA抗栓治疗袁每年可减少近8000例复发和死亡袁使非致死性MI发生危险性下降34%袁使CHD死亡率下降26%袁ASA75mg窑d-1使缺血性心脏病渊IHD冤发生率下降20%袁使非致命IHD发生率下降32%遥ST段抬高AMI(STE-AMI)患者3491例均为AMI发病12h内接受溶栓治疗渊98.
8%患者服用ASA冤分为2组袁A组ASA150mg窑d-1袁B组ASA150mg窑d-1+氯吡格雷首次300mg袁以后75mg窑d-1维持疗程30d袁结果B组在CVD死亡尧急性血运重建综合终点事件发生率为11.
6%袁而A组发生率为14.
1%袁联用组比ASA单用组终点事件发生率下降20%渊P=0.
03冤袁两组严重出血发生率A组为1.
1%袁B组为1.
3%袁A组出血率较B组下降18%袁提示袁在ASA基础上加氯吡格雷溶栓治疗可明显提高栓塞相关的冠脉开通率袁降低心肌缺血程度使死亡率下降[16]遥BhaTT等在3284例CHD高危人群采用两种方法进行一级预防比较袁A组ASA100mg窑d-1袁B组ASA100mg窑d-1+氯吡格雷75mg窑d-1袁随访5年袁结果全因死亡率A组为5.
4%袁B组为3.
8%渊P=0.
04冤袁CVD死亡率分别为3.
9%和2.
2%渊P约0.
01冤袁但中度出血率分别为1.
3%和2.
1%袁表明CHD的一级预防联用组降低死亡率效果明显袁但出血率单用ASA比联合预防更安全遥3.
2心衰渊HF冤ASA用于慢性心衰(CHF)防治存在争议院曾认为ASA抑制COX-I使前列环素渊PGI2冤含量下降袁引起血管收缩袁而加重心肌缺血袁并可能使血中非蛋白氮渊NPN冤袁肌酐渊Cr冤尿酸水平升高和钠水潴留曰但大量临床实践证明小剂量ASA除有效阻断致血管收缩的TX-A2合成外袁并不影响PGI2生成袁并通过抑制受体ET-I尧PDGF受体表达和增强eNOS功能抑制血管内膜增殖袁减少血管阻力袁改善心肌供血遥HF患者血液处于高凝状态袁抗凝治疗是预防HF患者血栓塞和卒中发生主要手段遥ASA330mg窑d-1伊14d袁使HF患者CVE下降25%袁使PLT活性标志物发生明显变化袁使血小板因子渊PF4冤由治疗前12.
7mg窑mL-1降至9.
6mg窑mL-1袁血小板球蛋白渊茁TG冤由治疗前32.
9mg窑mL-1降至24.
2mg窑mL-1袁ASA通过下降PLT活性袁明显抑制PF4和茁TG释放而改善血液流变性和抗血栓形成袁对HF防治效益明显大于风险[17]遥HF发病率随年龄增长而上升渊50~59岁发病率为0.
5%袁80~89岁HF发病率为8.
8%冤并发现跃75岁HF患者小剂量ASA渊75mg窑d-1冤疗效不明显袁宜用较大剂量渊325mg窑d-1冤进行抗凝治疗袁使栓塞和卒中发生率明显下降袁急性心衰渊AHF冤可采用ASA与华法令渊国际标准化比率渊INR冤为2~3冤遥可有效降低AHF卒中和死亡发生危险性[18]遥3.
3高血压渊HBP冤曾认为HBP患者易发生出血意外袁服用ASA可加重出血的危险性袁因而视ASA是HBP治疗禁忌用药袁但大量临床实践和EBM证明院适量ASA可降低HBP的危险性袁使CHD发病率下降25%袁高血压最佳治疗试验渊HOT冤历时5年证明小剂量ASA对HBP防治安全有效袁对高危HBP患者的治疗效益远远大于风险遥在18790例HBP患者在常规治疗基础上分为两组袁A组9399例poASA75mg窑d-1袁B组9391例常规治疗对照袁随访3.
8年袁结果A组平均收缩压渊SBP冤渊KPa冤为16袁对照组为18.
7袁舒张压渊DBP冤分别为11.
01和11.
3袁A组严重心血管意外事件袁较对照组下降15%渊P约0.
01尤其对轻度HBP效益更佳袁ASA用于SBP约130mmHg患者CVE发生相对危险渊RR冤为0.
59袁但用于SBP在130耀145mmHg患者袁使CVE发生RR为0.
68袁小剂量ASA作为HBP二级预防使CVE发生危险性下降30%袁现在袁许多HBP治疗指南中ASA被重点推荐使用[19]遥3.
4心绞痛渊AP冤ASA对不稳定心绞痛(U-AP)和稳定心绞痛(S-AP)均有较好疗效遥U-AP50例在常规治疗基础上加ASA125mg窑d-1伊21d袁结果渊1冤ST段压低患者18例袁治疗前ST段压低时间为96.
8min袁治疗后ST段压低消失8例袁10例ST段压低时间缩短为51min曰渊2冤ST段抬高患者8例袁治疗前ST段抬高时间为21.
6min袁治疗后ST段抬高消失5例袁3例ST段抬高时间缩短为9.
7min曰渊3冤ST段压低并抬高患者24例袁治疗后ST段变化消失18例渊75%冤曰渊4冤药物不良反应渊ADR冤ASA对U-AP患者ST段异常变化有明显改善作用[20]遥U-AP86例在常规治疗基础上分为2组袁A组43例ASA100耀300mg窑d-1袁B组43例ASA100mg窑d-1+低分子肝素渊LMWH冤野法安明冶5000iubidsc疗程7d遥结果治疗前后24h心肌缺血次数A组分别为10.
7和1.
8袁B组分别为11.
2和5.
9袁渊P均约0.
05冤曰治疗前后缺血总时间渊min窑d-1冤A组分别为99.
4和13.
7袁B组为98.
9和44.
7曰治疗前后24h内室性早药学与临床研究20Aug;333搏次数A组为10.
25和1.
32袁B组为9.
76和4.
24曰治疗前后心绞痛频率渊每周次数冤A组为10.
25和1.
32袁B组为9.
76和4.
24曰治疗前后硝酸甘油渊NTG冤用量渊mg窑d-1冤袁A组为9.
8和1.
1袁B组为10.
1和4.
4袁渊P均约0.
05冤袁表明两组对U-AP均有确切疗效袁但单用ASA出血率较低更安全有效遥高龄U-AP患者52例袁在常规治疗基础上袁用ASA200mg窑d-1袁那屈肝素钙2500iubidsc和氯吡格雷75mg窑d-1进行三联疗法袁疗程7d袁结果72h内心绞痛发作次数袁每次心绞痛持续时间NTG用量较治疗前均明显减少渊P均约0.
05冤袁多项生化指标均有一定改善袁显效率75%袁有效率19.
4%袁总有效率94.
4%遥ASA对S-AP疗效确切袁可明显减少致残和死亡率遥在14万例S-AP患者经300项试验综合分析袁证明ASA对AP尧MI尧中风均可减少复发率袁未患过MI的S-AP男性患者poASA75mg窑d-1袁随访5年袁可使MI的发病率下降87%袁在无ASA禁忌症情况下袁应将ASA75~150mg窑d-1作为S-AP的一尧二级预防袁但大剂量ASA渊4g窑d-1冤可导致冠脉痉挛袁使心绞痛发生频率增加袁变异性心绞痛患者禁用ASA遥3.
5急性冠状动脉综合症渊ACS冤ASA在ACS防治中有确切疗效袁在6306例NSTE型ACSpoASA325mg窑d-1伊30d使CVE发生率下降21%袁在1338例ACS患者poASA325mg窑d-1袁随访3个月袁使MI发生率和死亡率下降41%袁加拿大多中心试验ASA325mg窑d-1伊18月袁两年时MI发生率和死亡率下降30%[22]遥中国多省市ACS住院患者治疗现状与指南差距分析发现袁发达国家在STE型MI治疗袁ASA使用率为95耀100%袁在NSTE型MI中ASA使用率达100%袁与我国ASA治疗ACS的使用率相比较存在较大差距遥ASA对ACS防治存在时间窗效应袁应尽早使用遥使炎性标志物迅速下降袁急性期后应以小剂量ASA进行一尧二级预防袁不可随意停用遥在1236例ACS患者停用ASA一个月有51例渊4.
1%冤发生CVE袁渊其中19例为STE-ACS袁32例为NSTEMI冤袁与坚持ASA防治患者相比较袁CVE发生率分别为18%袁停药组为39%袁因此袁除了严重的ASA禁忌症外袁均应坚持长期规范使用ASA防治袁不要随意中断[23]遥ACS进行PCI或冠脉旁路移植(CABG)手术时袁多主张ASA和氯吡格雷联合治疗袁在3491例不稳定ACS患者在常规治疗基础上分为两组袁A组ASA325mg窑d-1袁B组氯吡格雷75mg窑d-1袁疗程8d袁结果终点事件渊包括梗死相关动脉畅通情况袁MI复发率和死亡率冤A组下降21.
3%袁B组下降15%遥表明ASA疗效优于氯吡格雷袁但两药联用可疗效增加袁使终点事件发生危险下降36%袁且出血发生率并无明显升高遥在12562例ACS患者分为两组袁A组6303例poASA袁B组6259例poASA+氯吡格雷袁疗程1个月袁结果CVE分别减少6.
5%和4.
35%袁A组较B组的CVE减少26%袁但长期服用渊跃6个月冤CVE发生率分别为7%和6%袁A组CVE发生率较B组增加16.
7%袁表明ACS抗PLT治疗短期效应袁单用ASA疗效优于联用组遥但长期效应联用组又优于ASA单用遥但两组成本分析袁联用组每减少1例CVE须增加成本1耀2万元袁明显加重患者经济负担遥有用ASA和ASA+噻氯吡啶进行ACS防治为期1年袁结果ASA组CVE发生率为11.
3%袁联用组为9.
3%袁联用组使CVE发生率较单用ASA下降21.
5%遥在2万例ACS患者用ASA与法华令渊INR2~3冤袁联合进行长期治疗袁达到安全有效袁但INR约2或跃3效果不佳遥3.
6动脉硬化渊AS冤ASA通过阻断TX-A2合成袁提高eNOS活性袁抑制ET-I分泌袁减少脂质过氧化袁改善血液流变性和保护血管内皮完整性袁达到阻止AS形成和发展遥在50多个研究中心袁约10万例AS并发血栓患者袁在发病24h内poASA162.
5mg窑d-1伊35d袁使AS死亡率下降23%袁非致命的MI复发率下降46%袁且未见到中风或MI出血危险性加剧袁仅少数患者轻微出血袁认为只要不存在生理缺陷渊如血友病尧尿毒症等冤袁使用ASA对所有AS患者绝对有益袁一般不会导致全身性出血[23]遥15603例AS患者随机分两组袁A组ASA75耀162mg窑d-1+氯吡格雷75mg窑d-1袁B组ASA75耀162mg窑d-1袁疗程28个月袁结果主要疗效终点渊由MI尧卒中尧血管死亡组成联合指标冤发生率A组为6.
8%袁B组为7.
3%袁优势比渊OR冤为0.
93曰次要疗效终点渊出血事件尧住院人数冤分别为16.
7%和17.
9%袁OR为0.
93曰血管病死亡率分别为6.
9%和7.
9%袁OR为0.
87曰但严重出血率分别为1.
7%和1.
3%袁OR为1.
3遥总的看来ASA与氯吡格雷联用组在主要疗效终点袁次要疗效终点和心血管病死率等方面优势明显袁但在严重出血发生率方面单用ASA更为安全[24]遥AS造型大鼠分为4组袁A组ASA12mg窑kg-1袁B组氯吡格雷4mg窑kg-1袁C组ASA12mg窑d-1+氯吡格雷4mg窑kg-1袁D组AS造型空白对照袁疗程12周袁结果A尧B尧C三组均斑块体积缩小袁血管内膜重量减少袁并以C组作用更强袁血清CRP渊mg窑L-1冤A组为177.
58袁B组为189.
52袁C组为141.
87袁D组为267.
8袁渊P为0.
05耀0.
01冤袁A尧B尧C组聚集在血管内皮的白细胞和PLT数目减少袁斑块中吞噬阳性细胞下降袁A组下降28.
7%袁B组下降28.
2%袁C组下降57.
69%袁表明ASA和氯吡格雷均有较强抑制PLT活化和炎性介质释放袁两药联用产生协同增效遥可明显缩小斑块体积袁阻止内膜增厚和粘附袁增加斑块稳定性袁对血管内皮保护作用更佳遥更有效阻断AS的发生和发展[25]遥3.
7对血管介入治疗作用血管介入治疗术后TX-A2和8-epi-PGF1c水平明显升高袁其与血栓栓塞和术后再狭窄密切相关遥ASA通过作用血管内皮细胞袁抑制ET-I和丙二醛渊MDA冤分泌袁增强eNOS活性袁抑制血小板衍生生长因子渊PDGF冤受体表达袁防止血管内膜增生袁保护血管内皮完整性袁防止血管再狭窄袁并通过影响PG和NF-资B活性袁阻止骨髓源性网状细胞的成熟遥抑制炎性反应中激活炎性因子遥一系列动物试验证明ASA可显著抑制炎性反应和自身免疫性疾病袁并确认ASA具有阻止器官移植中发生排异反应袁器官移植常用免疫抑制剂环胞素与小剂量ASA合用袁可减少环孢素的肾毒性袁并降低肾移植的排斥反应遥认为不管是择期手术或急诊手术袁小剂量ASA致出血风险性较轻袁因而不论是手术前或手术当天或手术后袁服用ASA均可获得明显效益袁都能降低大隐静脉堵塞发生率遥一般认为ASA325mg窑d-1是改善大隐静脉通畅性最佳剂量袁CABG术后袁poASA可使术后1年CVE发生率下降32%袁340例非体外循环下冠脉搭桥袁poASA75耀150mg窑d-1专家论述世纪长青———阿司匹林在心脑血管病的应用综述334与不服用ASA的术后出血的发生率无明显差异遥认为小剂量ASA致出血的危险可以忽略不计遥在动脉闭塞性高危病人135640例患者poASA使严重CVE下降25%袁非致命性MI发生危险性下降34%袁非致死性卒中下降25%袁血管性死亡下降15%袁认为凡预测10年CHD的危险性跃10%患者袁都应长期用小剂量ASA防治[26]遥3337例冠脉支架植入患者分为两组袁A组2241例袁ASA352mg窑d-1+噻氯吡啶500mg窑d-1伊14d后改为250mg窑d-1袁B组1096例静滴使用华法令和肝素袁疗程4周袁结果支架植入30d后袁发生血栓栓塞患者A组为21例渊0.
9%冤袁B组为18例渊1.
7%冤渊P约0.
05冤袁A组人均植入支架为2.
6根袁B组为1.
39根袁血栓形成部位支架长度渊mm冤分别为22.
1和16.
3渊P约0.
05冤遥支架为残余狭窄分别为5.
44%和14.
3%渊P约0.
05冤支架内最大膨胀压渊ATM冤分别为15.
4和11.
7袁支架植入后血栓形成时间A组平均为12h渊86%血栓在植入24h内形成冤袁B组平均为4d渊83%支架血栓发生24h以后冤遥表明ASA与噻氯匹定联用组较华法令和肝素联用组植入支架数量多袁血栓形成率低袁可明显减少冠脉支架血栓形成率遥2585例瓣膜置换手术患者袁ASA100mg窑d-1尧华法令2.
5mg窑d-1和双嘧达莫渊DP冤75mg窑d-1进行三联抗栓治疗达到安全有效遥经皮脉腔内成形术渊PTCA冤患者32例分3组袁A组11例ASA300mg窑d-1袁B组10例ASA300mg窑d-1+尼美舒100mg窑d-1袁均在术前服药2次袁术后持续服药2次袁C组11例血小板膜糖蛋白域B/芋A袁(GPF域B/芋A)拮抗剂Fradati鄄ban遥结果A尧B两组血液TX-A2水平明显下降袁术后也无反跳袁C组术前和术后6耀12hTX-A2水平明显跃ASA组袁特别是PGI2水平无论是术前和术后24澡袁A组明显跃B和C组渊P约0.
05冤遥表明渊1冤Gp域茁/芋A拮抗剂Fradatiban阻断TX-A2生成作用不明显遥渊2冤COX-2抑制剂尼美舒利在阻断TX-A2合成同时也对PGI2产生抑制作用袁对ASA防治作用不利遥有用COX-2抑制剂帕瑞昔布尧伐他昔布用于CABG袁在术后6d时CVE发生率为19%安慰剂为9.
9%袁因而外周血管病尧颈动脉狭窄等动脉栓塞性疾病袁无论是否接受介入治疗均应以ASA抗栓治疗[27]遥KearneyD等认为PTCA术ASA是抑制TX-A2和防止血栓和血管狭窄最佳药物袁单用ASA就足以达到防治目的袁联用其它药物可能反受其害遥4对脑血管病作用中风是致美国人死亡第三杀手袁也是我国致成人死亡的重要疾病遥美国科学家在过去半个多世纪进行中风治疗85种药物的临床实践和评价分析中袁认为仅有ASA和组织纤溶酶原激活剂两种有确切疗效遥缺血性中风ASA40-80mg窑d-1袁使中风发生率下降25耀30%遥2005年Ridker等在4万老年健康妇女以ASA100mg隔天服1次作为卒中一级预防袁随访10年袁结果使首次卒中发病率下降17%渊其中缺血性卒中下降24%TIA下降22%冤袁而出血性卒中发病率未上升遥斑块急性破裂是心脑血管病死亡原因之一遥ASApo40耀60min即可达到最大抗血小板聚集和有效阻止血栓形成袁并增加斑块稳定性袁是当前缺血卒中一尧二尧三级预防重要药物遥FDA推荐ASA50耀325mg窑d-1袁可使重大CVE减少19%袁使缺血卒中下降18%[28]遥在IST渊国际脑卒中试验冤入选19435例患者袁均在卒中发生24h内poASA160mg窑d-1伊28d与未服用ASA患者对比袁结果出血卒中发生率分别为0.
9%和0.
8%渊P跃0.
05冤袁病死率分别为3.
3%和3.
9%渊P跃0.
05冤袁出院时致残率分别为30.
5%和31.
6%遥尤其对急性缺血性卒中治疗袁存在明显时间窗效应遥应尽早进行ASA防治遥除有ASA禁忌症外袁不能用其它抗栓药物代替应立即poASA300mg窑d-1袁2耀4周袁然后用小剂量ASA75耀150mg窑d进行二级预防袁非心源性缺血性卒中或TIA以ASA二级预防CVE下降23%袁使心源性缺血卒中发生率下降15%袁使卒中并发病下降16耀20%袁使周围血管栓塞发生率下降19%[29]遥有13.
6%老年人脑供血不足渊脑组织100g维持血流量约50mL窑min-1冤袁使用COX-I抑制剂可改善脑血流动力学遥有效预防脑卒中发生袁使急性缺血卒中发病下降30%袁在多个国家40541例急性脑梗死患者ASA首次负荷量为300mg窑d-1袁后以160mg窑d-1进行二级预防遥可明显减少患者的复发和死亡袁使缺血事件下降28%袁认为ASA可作为急性脑梗死一尧二尧三级预防溶栓治疗遥急性脑损伤渊ACI冤患者血浆iNOS活性增强袁且具有特异性PLT活化的标志物野膜颗粒糖蛋白冶渊GMP-14冤水平升高袁ACI患者78例袁在常规治疗基础上分为2组袁A组40例袁ASA100mg窑d-1袁B组38例常规对照袁疗程2周袁治疗前后有关生化指标变化院血浆NO(mmol窑L-1)A组为67.
5和36.
2渊P约0.
01冤袁B组为65.
7和51.
19渊P约0.
05冤曰GMP-140渊mg窑L-1冤A组为55.
3和20.
53渊P约0.
01冤袁B组为53.
58和35.
72渊P约0.
01冤曰治疗后ESS分值A组为68.
5袁B组为55.
4渊P约0.
01冤遥表明ASA通过降低ACI患者血浆iNOS活性和GMP-140含量袁减轻缺血性脑损伤对脑神经和脑细胞产生保护作用[30]遥脑缺血再灌注渊I/R冤损伤大鼠分2组袁A组模型空白对照袁B组在脑I/R后0h耀3h内poASA60mg窑kg-1院24h脑损伤面积A组为26.
9%袁B组为1.
2%渊P约0.
01冤袁水肿脑组织含水量A组为80%耀83%B组为76.
45%渊P约0.
05冤曰脑组织ATP含量渊mg窑g-1冤A组为10.
6袁B组为25.
65渊P约0.
01冤曰24h死亡率渊%冤A组为27.
02袁B组为零曰72h死亡率A组为28%袁B组为零曰24h脑损伤程度袁A组脑患侧体积增大袁脑回部损伤区颜色发白发脆袁切面脑白质增大袁皮质受挤压袁皮质和白质交介不清袁而B组变化不大袁皮质神经细胞排列整齐袁形态正常袁基底节神经纤维未见软化灶形成袁仅有基质疏松袁与A组比袁可明显阻止神经元数目丢失遥表明ASA对急性脑损伤治疗存在时间窗效应遥ASA能明显改善脑能量代谢袁缩小脑损伤范围[31]遥脑血管病发病原因很多袁ASA常须与不同类型抗PLT药物配合使用袁以取长补短袁充分发挥优势遥渊1冤ASA与华法令作为缺血卒中二级预防抗血栓形成作用明显优于ASA单用袁可使缺血卒中发生率下降18%遥渊2冤449例卒中患者在发病30h内进行抗栓治疗遥224例用低分子肝素100iu窑kg-1bidsc袁225例poASA160mg窑d-1袁疗程2周袁结果缺血性卒中发生率肝素组19例渊8.
5%冤袁ASA组17例渊7.
6%冤曰脑出血分别为26例渊11.
6%冤和32例渊14.
2%冤曰48h内症状发展分别为24例渊10.
7%冤和17例渊7.
6%冤曰死亡人数分别为21例渊9.
9%冤和16例渊7.
1%冤袁证明ASA对缺血卒中的短期疗效优药学与临床研究20Aug;1335于低分子肝素袁但两药适当剂量联用的长期疗效又优于两药单用[32]遥渊3冤1510例卒中患者随机分为2组袁A组po5-羟色胺受体阻断剂沙格雷酯100mgtid袁B组ASA81mg窑d-1袁随访1.
59年袁结果脑梗死发生率A组为6.
1%袁B组为4.
5%袁出血事件A组为11.
9%袁B组为17.
3渊P约0.
01冤袁表明ASA防治脑梗死作用优于沙格雷酯袁但出血率较高[33]遥渊4冤39876例中老年女性渊平均54.
6岁冤分为2组袁A组隔日poASA100mg袁B组隔日po维生素E600iu袁疗程1年袁结果CVE发生人数A组477例渊2.
4%冤袁B组522例渊2.
6%冤袁RR为0.
91袁卒中发生RR为0.
83袁尤其缺血性卒中RR为0.
76袁心血管死亡的RR为0.
95袁出血性卒中发生人数两组无明显差别袁RR=1.
02袁表明小剂量ASA能显著降低中老年女性卒中一级预防与维生素E比较优势非常明显[34]遥渊5冤6602例缺血性脑血管病患者分3组袁A组ASA25mgbid袁B组双嘧达莫渊DP冤200mgbid袁C组ASA25mgbid+DP200mgbid袁疗程2个月袁三组CD62尧CD63水平和PLT计数恢复至正常水平袁使脑卒中发病率A组下降18%袁B组下降16%袁C组下降37%袁因而推荐ASA与DP联用作为脑缺血性卒中二级预防的一线药物[35]遥TIA患者血浆溶血磷脂明显升高袁93例随机分3组袁A组ASA200mg窑d-1袁B组ASA75mg窑d-1袁C组ASA25mg窑d-1袁疗程2周袁治疗前后溶血磷脂渊mg窑dL-1冤变化袁A组分别为3.
38和1.
46袁B组为3.
19和1.
96渊P约0.
01冤袁C组为2.
96和2.
88.
TIA每月发作次数A组平均为2次袁C组为3.
78次袁表明TIA发生次数和血浆溶血磷脂水平有明显相关性遥ASA在25~200mg窑d-1范围内袁随剂量增加使TIA血浆溶血磷脂水平和发作次数下降作用更加明显[36]遥ASA通过抑制NF-资B生成降低iNOS的表达袁抑制兴奋性氨基酸释放抑制炎性反应袁增加神经细胞缺氧的耐受性袁达到脑神经保护作用袁poASA75~300mg窑d-1袁使老年痴呆渊AD冤患者神经胶质细胞中COX-1因子表达下降减少脑组织中茁淀粉样纤维的沉积和老年斑的形成袁减少致炎物质分泌袁增加Ach活性袁提高认知功能袁ASA渊75~150mg窑d-1冤长期服用袁可延缓AD和血管性痴呆发生和发展袁可使老年中风和AD发病率明显下降[37]遥ASA为有效消炎镇痛剂袁ASA100mg窑kg-1对乙酸致小鼠扭体反应的抑制率为78.
2%袁ASA除广泛用于风湿性关节炎尧骨关节炎的消炎镇痛外袁并用于偏头痛治疗3个月袁有2/3患者头痛发作次数频率下降袁头痛症状明显改善袁使33.
1%TIA患者头痛缓解遥41例偏头痛患者袁21例poASA100mgbid袁20例po谷维素40mgbid为对照袁疗程7d袁结果ASA组有效率为76.
2%袁对照组为25%渊P约0.
01冤[38]遥偏头痛50例分3组院A组西比灵5mg每晚服袁ASA25mgtid袁B组西比灵5mg每晚服袁C组服ASA25mgtid疗程30d袁结果A组疗效为92%袁B组和C组疗效均为72%袁表明ASA与西比灵合用对偏头痛治疗有协同增效作用遥尤其对博动性头痛更为有效[39]遥5ASA抵抗(AR)大量临床研究和EBM证实了ASA是当今心脑血管病的一尧二尧三级最佳预防药物袁但ASA和其它药物一样存在着适应症和非适应症遥2003年美国有两千多万人用ASA进行MI尧卒中等CVD防治袁结果使MI尧卒中和血管性死亡率下降25%袁使绝大部分渊95%冤受试者从ASA防治中获益匪浅袁有5%人对ASA作用反应不明显袁人们把这一现象称为野阿司匹林抵抗冶并对AR机制进行探索[38]遥有认为AR是ASA用量不足造成袁但poASA多种剂量渊81尧325尧650尧1300mg窑d-1冤均90d进行比较袁结果表明ASA小剂量渊81~325mg窑d-1冤CVE发生率为7%袁而较大剂量ASACVE发生率为8.
4%袁死亡率分别为5.
4%和6.
2%袁但AR的发生与剂量无明显相关性遥ASA主要作用的靶点是COX-1基因渊ASA对COX-1抑制作用是COX-2的170倍冤袁曾认为COX-2基因过多表达而产生AR遥但临床研究得到相反结果袁2586例结肠尧直肠息肉而无心血管病病史患者分为两组袁A组使用COX-2抑制剂罗非昔布渊万洛冤25mg窑d-1袁B组使用安慰剂疗程18个月袁结果A组CHF和肺水肿发病率明显上升袁CVE发生率分别为1.
5%和0.
78%遥说明用COX-2抑制剂用于CVD防治袁不仅无益袁反受其害遥有认为AR是由于长期应用产生耐药性表现袁但ASA临床研究表明袁ASA对一些心脑血管病防治存在着时间窗和时间效应遥既使用时间越早越好袁使用期越长疗效越佳袁收益越大遥证明ASA对一些病长期治疗袁对机体产生较好适应性遥本人认为产生AR机制院渊1冤机体存在其它PLT活化途径袁ASA主要通过抑制PLT的COX-1阻断AA向TX-A2转化袁但人体实际存在非TX-A2依赖的凝血途径袁如AA-脂质氧化酶代谢途径产物野羟基20碳四烯酸冶是强的趋化因子袁但不能被ASA拮抗遥如ASA150mg窑d-1袁对ADP4滋mol窑L-1和凝血酶2iu窑mL-1诱导PLT活化及CD40L渊炎性介质冤表达上升袁无明显拮抗作用袁还可能由于COX-1及配体结合位点存在多态性或基因变异造成AR遥渊2冤发现一些疾病渊如ACS尧HF尧AS冤可导致PLT过度激活袁在976例CVD患者尿中11DHTXB2水平明显升高袁而11去氢血栓烷B2渊11-DH-TXB2冤高水平患者MI发病率是低水平患者2倍袁死亡人数为低水平患者3.
5倍袁但11-DH-TXB2并非全部来源于PLT袁有1/3来源于单核细胞尧巨噬细胞和斑块等非COX-1途径袁因而产生AR[39]遥ASA对剪切渊如颈动脉分叉处狭窄的剪切作用增强冤诱导血小板聚集基本无效遥一些手术创伤后袁PLT数迅速上升和活性增强袁在入选256例CHD患者介入治疗后袁有67例渊26.
2%冤产生AR渊女性AR发生率为32.
2%男性为20.
6%冤袁PCI术后患者血小板聚集活性和MI标志物野肌酸激酶同工酶冶渊CK-MB冤和肌钙蛋白(TNT)水平明显提高袁渊CK-MB提高22.
2%袁TNT提高35.
4%冤使AR发生率和MI发病危险性上升[40]渊3冤个体差异袁如肥胖袁血脂过高袁血色素过低袁吸烟尧酗酒等不良生活和饮食习惯都可降低ASA治疗作用遥引发AR遥ASA作为CVD一级预防疗效存在性别差异袁渊女性在减少卒中发生作用较男性强袁而男性MI发生率较女性低冤ASA也存在过敏体质患者袁哮喘病人对ASA存在较高特异反应是正常人21倍袁流感水痘儿童禁用ASA遥在113例卒中患者中85例渊75.
2%冤poASA325mg窑d-1袁即能满足抗血小板聚集目的遥6例渊5.
3%冤需poASA650mg窑d-1才专家论述世纪长青———阿司匹林在心脑血管病的应用综述336能达到抑制血小板聚集的要求袁有19例渊16.
8%冤仅产生部分血小板聚集抑制作用遥有3例渊2.
7%冤ASA加至1300mg窑d-1仍不能完全抑制血小板聚集遥S-AP患者316例袁用ASA二级预防袁服用2年之后袁由于病情变化程度不同袁有34例渊9.
49%冤发生AR遥表明少数渊约25%冤患者对ASA有着不同敏感性[41]遥因而有认为AR实质是患者对ASA治疗存在个体差异的表现遥提示ASA作为疾病防治药物还应注意个体化差异遥渊4冤其它袁ASA与抗酸药渊如碳酸氢钠等碱性药物冤合用或与糖皮质激素类药物合用袁可增加肾小球对水杨酸滤过率袁造成ASA血药浓度下降遥ASA与抗溃疡药物渊如米索前列醇袁其为PG衍生物冤合用袁产生药理拮抗袁使ASA疗效降低袁ASA与抗心律不齐药物野奎尼丁冶合用袁使蛛网膜腔出血危险性增加2倍遥尤其老年妇女危害更大袁ASA325mgbid+奎尼丁800mg窑d-1伊7d袁出现全身出血瘀点袁便血出血时间延长2.
88倍袁增强ASA的ADR遥或由于ASA用药方法不规范袁不按时按量服用袁随意改变用药程序袁造成AR增多遥研究AR目的袁在于了解AR产生原因袁以便采取有效对策袁以减少用药盲目性袁提高用药合理性袁如采用新的剂型袁达到定时尧定向尧定位释药袁提高用药靶向性袁减少药物毒副作用袁提高生物利用度遥ASA通过一些药物联合治疗袁以弥补ASA功能有限性袁取长补短袁使ASA在更大范围内为人类战胜疾病做出更大贡献遥参考文献[1]中华内科杂志编辑部.
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