kszonysodu.tw

205PrzegldLekarski2010/67/3PRACEPOGLDOWEPrzeciwdrgawkoweineuroprotekcyjnedziaaniedietyketogennejAnticonvulsantandneuroprotectiveeffectsoftheketogenicdietKatedraiKlinikaOkulistykiUniwersytetMedyczny,LublinKierownikKatedryiKliniki:Drhab.
med.
Tomaszarnowski2CentrumMedyczneLuxmed,Lublin3EpilepsyResearchSection,NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke,NationalInstitutesofHealth,BethesdaDodatkowesowakluczowe:dietaketogennaneuroprotekcjapadaczkaAdditionalkeywords:ketogenicdietneuroprotectionepilepsyAdresdokorespondencji:TomaszChorgiewiczKatedraiKlinikaOkulistykiUniwerytetMedycznywLublinie20-079Lublin,ul.
Chmielna1e-mail:tomekchor@wp.
plTomaszCHORGIEWICZ1IwonaARNOWSKA2MaciejGSIOR3TomaszARNOWSKI1Dietaketogennajestuywanazpo-wodzeniemwleczeniupadaczkiodponad80lat.
Polegaonanadrastycz-nejzmianieproporcjispoywanychwêglowodanów,proteinituszczów.
Wcodziennejdieciespoywamyokoo34%tuszczów,50%wêglowodanówi14%biaek.
Natomiast,dietaketogen-naskadasiêz80-90%tuszczóworaz10-20%czniewêglowodanówibia-ek.
Mimobezspornejterapeutycznejskutecznoci,mechanizmdziaaniadietyketogennejniezostawyjanio-ny.
Wydajesiê,emechanizmjejdzia-aniajestunikalnyiwynikazszereguprzewlekychzmianmetabolicznychorazadaptacjiworodkowymukadzienerwowymzachodzcychpodczasprzewlekegojejstosowania.
Najnow-szedanekliniczneorazeksperymen-talnesugeruj,edietaketogennamatakewaciwocineuroprotekcyjne.
Dlategoczynijtotakeuytecznal-ternatywnterapeutycznmetodwmodyfikowaniuprzebieguchoróbzwizanychzneurodegeneracj.
Ketogenicdiethasbeenusedintreatingepilepsyformorethan80years.
Itisbasedonadrasticchangeofproportionsintheconsumptionofcarbohydrates,proteinsandfats.
Ineverydaydietweconsumeapproxi-mately34percentoffats,50percentofcarbohydratesand14percentofproteins.
Whileketogenicdietconsistsin80-90percentoffatsandin10-20percentsofcarbohydratesandpro-teinstogether.
Despiteitsindisputableeffectiveness,thefunctioningoftheketogenicdiethasnotbeenexplained.
Itseemsthatitsfunctioningmecha-nismisuniqueandresultsfromanumberofchronicmetabolicchangesaswellastheadaptationinthecenralnervoussystemthatoccursduringitslong-termapplication.
Themostrecentclinicalandexperimentaldatasuggestthattheketogenicdietalsohasneuroprotectiveproperties,whichmakesitausefulalternativetherapeu-ticmethodinthemodificationofthenaturalhistoryofthediseasesrelatedwithneurodegenerationprocesses.
Dietnazywamymodyfikacjêspoywa-nychpokarmówwokrelonymcelupodwzglêdemjakoci,ilociiurozmaicenia,podczasgdygodzeniejestograniczeniemilocispoywanychkalorii.
Celemstosowa-niadietymoebynp.
lepszakontrolaspo-ywanychcukrów(dietacukrzycowa),czyteograniczeniespoyciabiakawceluochronynerek(dietanerkowa).
Najczêciejstosowanesdietyodchudzajce,którychcelemjestobnieniemasyciaa,wzwizkuzczympojêciedietyczêciowopokrywasiêimoebymylonezpojêciemgodzenia.
Stosowaniedietyjestjednznajstar-szychformterapii,którajestznanaludzko-ciodpocztkówmedycyny.
Niemajcdodyspozycjiinnychmetodterapeutycznychzalecanojrówniewprzypadkupadaczki.
Przezsetkilatobserwowano,euchorychnapadaczkêgodzeniezmniejszailona-padówdrgawkowych.
Hippokratesuwaa,eorganizmtakiegochoregojestzatrutyiwymagaoczyszczeniapoprzezstosowaniediety[47].
yjcywIIIw.
p.
n.
e.
aleksandryj-skianatomErasistratustwierdzi,eistnie-jezwizekmiêdzypadaczkaukadempo-karmowym,dlategodojejterapiipropono-wagodówkê[116].
NatomiastGalenzale-cagodówkêiwywoywaniebiegunekwceluodzyskaniaprzezchoregorównowagi.
y-jcywXIIIwiekuparyskilekarzArnolddeVillanovatwierdzi,edietajestnajwaniej-szymelementemleczeniatejchoroby[7].
Rycinaponiejtoostatni(niedokoczony)obrazRafaelaSanti(okoo1520roku)przedstawiajcyscenêbiblijnopisanwewangeliiwiêtegoMarka,kiedyChrystusmówi,etenrodzaj(bezwtpieniachodzioopadaczkê)monatylkowyrzucimodli-twigodem.
Oczywiciesceptycypowie-dz,ewtamtychczasachwszystkoleczy-osiêgodem.
NapocztkuXXwiekuukazaysiêpierwszeklinicznedoniesienia,emetabo-licznezmianywywoanegodemidietke-togenn,któraimitujegodzenie,powodujdrastycznezmniejszenieliczbynapadówdrgawkowych.
Pierwszewspóczesnena-ukowedoniesieniaowpywiegodzenianaprzebiegpadaczkipochodzz1911roku.
ParyscylekarzeGuelpaiMarieleczyliprzypomocygodówkigrupê20chorychnapa-daczkêizaobserwowaliznacznpoprawêukilkuznich.
Efekttenwidocznybyzwasz-206PrzegldLekarski2010/67/3T.
Chorgiewicziwsp.
Rycina1Rycina1RafaelSanti:PrzemienieniePaskie,1520.
RaphaelSanti:Transfiguration,1520.
czaudzieci,prawdopodobniedziêkiichlep-szemupodporzdkowaniusiêwymaganiomdietetycznym.
Interesujcebyospostrze-enie,ewprzeciwiestwiedostosowane-gowówczasbromkupotasu,godówkaniezaburzaasprawnociumysowejpacjentów[41].
Kilkalatpóniej,wroku1922,Conklinopublikowapracêoskutecznocileczeniapadaczkiprzypomocygodzeniau90%modychpacjentóworaz50%dorosych[16].
TotakeConklinpropagowazwizekzukadempokarmowymapadaczkiuwa-a,ezajejwystêpowanieodpowiedzial-nestoksynyprodukowaneprzezkêpkiPeyerawjelicie.
Zczasem,równiezpowoduniedostêp-nociskutecznejalternatywyfarmakologicz-nej,stosowaniegodzeniastawaosiêco-razbardziejpowszechneiakceptowane.
Jednakpomimojegopopularyzacjimecha-nizmdziaaniapozostawanieznany.
Zaczê-topodejrzewa,eznaczeniemogmiezmianymetaboliczneorazbiochemicznezachodzcepodczasgodzenia.
Jednymznastêpstwgodzeniajestprzestawienieor-ganizmunakatabolizmtuszczówiwynika-jcyztegostanketozy,czylizwiêkszeniestêeniaciaketonowychwekrwi.
Dociaketonowychzaliczasiêkwas-hydroksy-masowy,kwasacetooctowyiaceton.
Syn-tetyzowanesonezacetylokoenzymuApo-wstajcegopodczasutlenianiadugoacu-chowychkwasówtuszczowychwprocesiebeta-oksydacjiwmitochondriachhepatocy-tów.
ZwtrobyprzechodzonedokreniaizuywaneswcykluKrebsapokonwersjidoacetylokoenzymuAprzezkomórkiró-nychtkanek,wtymrówniemózgu,jakogówneródoenergiiwzastêpstwiebraku-jcejglukozy.
Stêenieciaketonowychwekrwizwyklenieprzekracza0.
05mmol/liwzrastapodczasgodzeniado6mmol/l[85].
Porazpierwszyzwróconouwagênaznaczenieketozywleczeniupadaczkijuw1921roku.
Wzwizkuztym,egodze-nieprzezduszyczasniejestmoliwe,Wilderzaproponowadietê,któranalado-waabyzmianyfizjologiczne,doktórychonodoprowadza,aprzedewszystkimwywoy-waabyketozê[131].
Poniewapoziomke-tozymalejegwatowniepospoyciugluko-zy[21],ketozêmonaosignwsposóbzamierzonypoprzezzwiêkszenieilocispo-ywanychtuszczówkosztemwêglowoda-nów.
Tozaoeniestanowipodstawêdietyketogennej.
Jestonadietbogatotuszczo-w,zmaksymalniezredukowanilociglu-kozy.
Wdiecieketogennejtuszczestano-wiok.
80-90%isgównymródemener-giidlatkanek.
Ilobiakawniejzawartajestwystarczajcadozapewnieniaprawido-wegowzrostu,rozwojuifunkcjonowaniaorganizmu.
Obecnieznanychjestkilkaty-pówdietketogennych.
Najczêciejstosowa-najesttzw.
klasycznadietaketogennaopar-tanadugoacuchowychkwasachtuszczo-wychprzedstawionaprzezWildera[131].
Stosunektuszczudobiakaicukrówwwy-nosiniej4:1.
Wlatach50-tychXX.
wiekuopracowanodietêprowadzcdowiêkszejketozy,opartnarednioacuchowychkwasachtuszczowych.
Dietatajednakniejestczêstostosowana,poniewawywoujezaburzeniajelitoweijesttrudniejtolerowa-naprzezpacjentów[49].
Juniedugopowprowadzeniudouy-ciadietyketogennejpotwierdzonojejsku-teczno.
Zastosowanoju37pacjentów,zktórych19niemiaopóniejnapadów,au13doprowadzonodoichznacznejredukcji[90].
Winnymbadaniuprzedstawionodu-gotrwaobserwacjêchorychnapadaczkê,uktórychzastosowanotêformêterapii:spo-ród91pacjentówu32%nieobserwowanonapadów,u22%znacznpoprawê,au46%niemiaawpywunaprzebiegchoroby[44].
Wroku1954Livingstonprzedstawiwyniki207PrzegldLekarski2010/67/3stosowaniadietyu300pacjentów,sporódktórychu43%udaosiêuzyskastanpra-wiebeznapadów,u34%znacznpopra-wê,a22%niewykazaopoprawy.
Nieza-obserwowaonrównieadnejkorelacjimiêdzytypemnapadówaskutecznocidiety[64].
Wroku1998przedstawionowy-nikiprospektywnegobadaniaprzeprowa-dzonegowgrupie150chorych.
Po12mie-sicachstosowaniadiety27%waciwieniemiaonapadówdrgawek,u23%odnotowa-noznacznpoprawê,au5%zanotowanomniejszopoowêliczbênapadów[34].
Dietaketogennajeststosowanazuzna-niemjuodponad80lat.
Jednakzaintere-sowanienizaczêomaleodroku1938,kiedytowynalezionoskutecznylekprzeciw-padaczkowyfenytoinê.
Zapocztkowaotoerêowielewygodniejszegowstosowa-niuleczeniafarmakologicznego.
Zobrazo-watomonafaktem,epoowaksikioleczeniupadaczkiTreatmentofEpilepsyzroku1930powiêconajestdiecieketo-gennej[115],gdyjuwroku1960wksi-ceEpilepsyandrelateddisordersjesttojutylkojedenrozdzia[61].
Mimoolbrzy-miegopostêpuwfarmakoterapiipadaczki,dietaketogennajestwcijednznajsku-teczniejszychterapii.
Wostatnichlatachza-interesowanieniwzrosozewzglêdunamoliwoleczenialekoopornychformpa-daczkiorazpostacidzieciêcych,takichjakzespóWesta,Lennox-GastautiDraveta[13,18,122].
Wpywnatomiaarówniepo-pularyzacjaniskocukrowychdietodchudza-jcychtakichjaknp.
dietaAtkinsa.
DietaAtkinsa,którajestmniejrestrykcyjnformklasycznejdietyketogennejWildera,takezostaaniedawnoskutecznieuytawlecze-niupadaczki[2].
Dozwiêkszajcegosiêsto-sowaniadietyketogennejprzyczyniysiêtakedoniesieniaojejwaciwociachneu-roprotekcyjnych.
Waciwocitemogmiezastosowaniewleczeniulubmodyfikacjiprzebieguchorób,którymtowarzyszyneu-rodegeneracja,takichjakudar,chorobaAl-zheimera,chorobaParkinsonaorazstward-nieniezanikoweboczne(ALS).
Duailodanychklinicznychosku-tecznocitejdietyskonianaukowcówdopróbywyjanieniamechanizmujejdziaa-nia.
Naprzestrzeniponad80latwysuniêtowielehipotezistworzonowielemodelieks-perymentalnychmajcychwyjanitozja-wisko,jednakdotejporyniepowiodosiêto.
Wydajesiê,ezaefektprzeciwdrgaw-kowyodpowiedzialnychjestwielerównole-gychprocesówzachodzcychnarónychpoziomachfunkcjonowanianeuronów.
Soneunikalneirónisiêodmechanizmówdziaanialekówprzeciwpadaczkowych[42].
PostulowanemechanizmydziaaniaprzeciwpadaczkowegoBezporedniedziaanieprzeciwdrgawkoweciaketonowychPierwszhipotezbyozaoeniebez-poredniegodziaaniaprzeciwdrgawkowe-gociaketonowych.
Juwroku1927zaob-serwowanozwizekpomiêdzyodpowiedzipacjentównadietêapoziomemketozy[73].
Wroku1930wykazano,epodanieaceto-nuchronizwierzêtaprzeddrgawkami[45].
Idea,erozpuszczalnikorganicznymoemiewaciwociprzeciwdrgawkoweniejestoryginalna.
Waciwociprzeciwpadaczko-wekwasuwalproinowegozostayodkryteprzypadkowoweksperymencie,wktórymuytybyonjakorozpuszczalnikdlainnejpotencjalnieaktywnejsubstancji[76].
Profildziaaniaacetonuwdrgawkachwywoywa-nychnarónysposóbuzwierztrónisiêjednakodprofiludziaaniadietyketogennejiniejestonskutecznywewszystkichprzy-padkach,wktórychdziaadieta[42].
Mimoestêenieacetonuuzwierztspoywaj-cychdietêketogennpodwyszasiê,tojestonookoo10razyniszeodstêeniadzia-ajcegoprzeciwdrgawkowo[84].
Dziaanieprzeciwdrgawkowerówniewykazanowprzypadkuacetooctanu,aleniewprzypad-ku-hydroksymalanustanowicego75-80%ciaketonowychsurowicy[9].
Mimodziaaniaprzeciwdrgawkowegoacetonuiacetooctanu,mechanizmpozostajewciniewyjaniony.
Niestwierdzonobezpored-niegowpywuciaketonowychnapobudli-wokomórekimodulacjêfunkcjitakichre-ceptorówjakGABAA,AMPAlubNMDA[120].
Ostatnioodkryto,eciaaketonowemogaktywowareceptorpotasowyK2P,coprowadzidohyperpolaryzacjibonykomór-kowej[124].
Otym,etonieciaaketonoweswgównejmierzeodpowiedzialnezate-rapeutycznedziaaniewpadaczcewiadczyfakt,eketozarozwijasiêwprzecigukilkugodzin,natomiastoptymalnedziaanieprze-ciwdrgawkowedietyrozwijasiêdopieropookoo2tygodniachodjejzastosowania.
Dla-tegosamaketozaniejestodpowiedzialnazaefektterapeutyczny,chociamoeuczestniczywmechanizmachneuroadap-tacyjnych.
Naprzykad,potrzeba2tygodni,abydietaketogennaspowodowaazmianêekspresjigenów,aktywnocienzymówipro-liferacjêmitochondriów[11].
PrzekanictwoGABA-ergiczneKwasg-aminomasowy(GABA)jestgównymprzekanikiemhamujcymussa-ków.
Takewiêkszolekówprzeciwpadacz-kowychopieraswojedziaanienazwiêksze-niuprzekanictwaGABA-ergicznego[98].
Sameciaaketonowenieoddziaujnare-ceptorGABAA[120],alezwiêkszajjegosynaptosomalnestêenie[29].
Przypomina-jwtymdziaaniepopularnegoniegdylekuprzeciwpadaczkowegowigabatryny[1].
WprzypadkudietyketogennejwpywnaukadGABA-ergicznywydajesiêbyzoony;dziaaonaprzeciwdrgawkowowdrgawkachwywoanychantagonistamireceptoraGABAAuszczurów[10],alejunieumyszy[123].
Zauwaono,euzwierztnadiecieketo-gennejzwiêkszonajestaktywnoenzymówsyntetyzujcychGABAzkwasuglutamino-wego[15],któremutowarzyszyspadekpo-ziomuglutaminianubêdcegogównymaminokwasempobudzajcymwmózgu[75,29].
OgraniczeniespoyciawêglowodanówPrzerwaniegodzenialubspoyciecu-krówpowodujeutratêdziaaniaprzeciwpa-daczkowegodietyketogennej[61].
Jusamwysokipoziomglukozymoenasiladrgaw-ki[102].
Poniewapierwotnymmechani-zmem,jakimiaanaladowadietaketogen-nabyogodzenie,czênaukowcówzale-caokresgodzeniaprzedrozpoczêciemjejstosowania[34,64].
Samoograniczeniepo-dayglukozydziaaprzeciwdrgawkowowmodeluidiopatycznejpadaczkiinvivo[38],aograniczeniepodaykaloriizwiêkszasku-tecznodziaaniadietyketogennej.
Zna-miennejest,erówniewielepowszechnieuywanychlekówprzeciwpadaczkowych,takichjak:fenobarbital,fenytoina,karbama-zepina,wigabatryna,kwaswalproinowyzmniejszamózgowymetabolizmglukozy[60,107,117-119].
Wnormalnychwarunkachdojrzaymózgnieuywaciaketonowychjakoródaenergii.
Spalanieciaketono-wychjestwymuszonezatemprzezobnio-nypoziomglukozy[86].
Dodatkowoobni-eniepoziomuglukozyiwzrostciaketono-wychzwiêkszajsyntezêbiaektransportu-jcychciaaketonoweprzezbarierêkrew-mózg[87]orazaktywnokluczowychen-zymówzaangaowanychwichmetabolizm[6].
Greenestwierdzi,epodstawdziaa-niadietyketogennejjestograniczeniepo-dayglukozy[38],comiaobyzmniejszailoATPpowstajcegowprocesieglikoli-zy,aprzeztoiloenergiipotrzebnejneu-ronomdlaaktywnocidrgawkowej.
Zmniej-szonystosunekATP/ADPaktywujedodat-kowokanayKATPpowodujcehiperpolary-zacjêneuronów[101].
Stokanaychro-niceprzedrónymirodzajamistresorów,takichjakhipoksja,anoksjaihipoglikemia[103].
Kanayteregulujrównieaktywnodrgawkow[46].
Danetestylkopozorniesprzecznezobserwacjami,epodczassto-sowaniadietyketogennejilokomórko-wychzasobówenergiiwzrasta[24],przezcokanayKATPpowinnypozostawaza-mkniête.
Jednakwykazano,esonere-gulowaneselektywnieprzezenergiêpocho-dzczglikolizy[51],któratojesthamowa-nadiet.
Ciaaketonowe,wprzeciwiestwiedoglukozy,niebiorudziauwglikolizie.
OmijajctenetapbezporedniowchodzjakoacetylokoenzymAdocykluKrebsa[128].
DodatkowrolêwprocesieregulacjikanaówKATPodgrywajnienasyconekwa-sytuszczowe,którychstêeniewzrastapodczasstosowaniadietyketogennej.
Prze-nikajoneswobodnieprzezbarierêkrew-mózgioddziaujbezporednionaterecep-tory,zmniejszajcichpowinowactwodoATP[105].
Jesttounikalnawaciwodietyke-togennejsprawiajca,emimospadkustê-eniaglukozyiaktywnociglikolizypowo-dujezwiêkszenieprodukcjienergiiiaktywujekanay,którewinnychwarunkachotwierajsiêpodczasjejspadku.
Potwierdzeniemprzeciwdrgawkowegodziaaniarestrykcjiglukozyiinhibicjiglikoli-zyseksperymentyzuyciem2-deoksy-glukozy.
Jesttopochodnaglukozy,któraha-mujeglikolizê.
Wbadaniachtychuzyskanopodobnewyniki,jakpodczasstosowaniadietyketogennej[109].
Wzwizkuztyme2-deoksyglukozajestdobrzetolerowanaprzydoustnymstosowaniu,stanowionanadziejêjakonowylekprzeciwpadaczkowy.
NienasyconekwasytuszczowePoziomnienasyconychkwasówtusz-czowychuludziorazzwierztnadiecieke-togennejjestzwiêkszonyzarównowsuro-wicyjakimózgu[31,114].
Zauwaono,e208PrzegldLekarski2010/67/3T.
Chorgiewicziwsp.
poziomkwasówtuszczowychpozytywniekorelujezezmniejszonaktywnocidrgawkowpacjentówleczonychtdiet[23].
Jusamouzupenieniezwykejdietyo5gwielonienasyconychkwasówtuszczo-wychobniailonapadówuchorychnapadaczkê[100],comoesugerowa,emajonebezporedniwpywnaaktywnodrgawkow.
Nienasyconekwasytuszczo-we,wprzeciwiestwiedowymagajcychswoistychnonikówkwasównasyconych,przenikajswobodnieprzezbarierêkrew-mózgiwtensposóbmogbezporedniooddziaywazszeregiemkanaówjonowychwpywajcnapobudliwokomórek,naprzykad:poprzezwpywnakanaysodoweikanaywapniowezmieniajkurczliwomiêniasercowegoidziaajprzeciwaryt-micznie[57].
Udowodniono,enienasyco-nekwasytuszczowe,wpywajcnapobu-dliwopoprzezmodulacjêfunkcjikanaówbonowych,chroniprzeddrgawkamiwy-woanymiinvivo[134].
Hamujonefunkcjêzalenychodnapiêciakanaówsodowychiwapniowych[130],aktywujwspomnianejuhiperpolaryzujcekanayK2P[124]orazzwiêkszajaktywnopompysodowo-po-tasowej(NA+/K+ATPazy)[132],corówniepowodujehiperpolaryzacjêbonykomórko-wejipodnosiprógdrgawkowy.
Nienasyco-nekwasytuszczowezwiêkszajrównieekspresjêbonowychbiaekrozprzêgaj-cych[25]orazsichbezporednimiakty-watorami[32].
BonowebiakarozprzêgajceBonowebiakarozprzêgajce(unco-uplingproteins)szlokalizowanenabonachmitochondrialnych.
Bioroneudziawre-gulacjiprzepywuprotonówwacuchuoddechowym.
IchaktywacjaprowadzidozmniejszeniaprodukcjiATPorazzwiêksze-niaprodukcjiciepa.
Biakateredukujtak-eprodukcjêreaktywnychformtlenu,aprzeztozmniejszajstresoksydacyjny.
Drgawkinatomiastzwiêkszajprodukcjêreaktywnychformtlenuizaburzajfunkcjêmitochondriów,coprowadzidonasileniazaburzeneurologicznychimiercineuro-nów[54].
Udowodniono,ebiakarozprzê-gajcechroniprzeduszkodzeniemneuro-nówwywoanymdrgawkami[110].
Dietaketogennazwiêkszaekspresjêiaktywnobonowychbiaekrozprzêgajcych,przezcozmniejszastresoksydacyjny[111].
Wyda-waobysiê,ezwiêkszenieilocibonowychbiaekrozprzêgajcychpowinnozmniejszailopowstajcejwkomórkachenergii.
Jed-nakeparadoksalniepoprzezzwiêkszonbiogenezêmitochondrialnilociATPorazADPswtkancenerwowejwtychwarun-kachzwiêkszone[25].
Takwiêcdietaketo-gennamaunikalnwaciwoogranicze-niastresuoksydacyjnegoprzyjednocze-snymwzrocieprodukcjienergii.
WpywnametabolizmenergetycznyTeoriametabolicznazakada,eprzezzmianêmetabolizmumoliwajestzmianagenotypu,aprzeztorówniefenotypu,czy-linp.
objawówpadaczki[39].
Homeostazametabolicznaopartajestnaglikolizie,cykluKrebsa,acuchuoddechowymifosforyla-cjitlenowej.
Oddychanietlenowejestowie-lebardziejwydajneenergetycznieodgliko-lizy.
JednakeprodukcjaATPwprocesieglikolizyjestszybszaniwprzypadkucykluKrebsaiacuchaoddechowego,którywy-magadodatkowotlenu[71].
Wobszarachmózguzwizanychzogni-skiempadaczkowymobserwujesiêzabu-rzeniahomeostazymetabolizmuenerge-tycznego[38].
Zarównouludzijakizwie-rztwystêpujtamzaburzeniafunkcjimito-chondriów,którepolegajnazmniejszeniuczynnocienzymówmitochondrialnychza-angaowanychwfosforylacjêtlenoworazfunkcjikompleksuIacuchaoddechowe-go[55].
Podczasdrgawekpadaczkowychwzrastazuycieglukozyprzezmózgorazstêeniemleczanów[17,71],awzmoonaaktywnodrgawkowaneuronówkorelujebezporedniozewzrostemutylizacjigluko-zyorazaktywnociglikolizy[17,71].
Wczasieterapiidietketogennciaaketonowezastêpujglukozêisujakogówneródoenergiidlaneuronów.
Powo-dujetoszeregzmianwcaymmetabolizmiekomórkiisprawia,ekomórkidysponujwiêkszymizasobamienergii.
Ciaaketono-wepokonwersjidoacetylokoenzymuAomijajszlakglikolizyisdalejmetabolizo-wanewcykluKrebsa.
PowstajcewjegoprzebieguATPicytrynianhamujzwrotnieglikolizê[24],copowodujespadekstêeniamleczanów[93].
Zmianytewpywajnapobudliwoneuronówwtensposób,ezwiêkszonailoATPzuywanegogówniepoprzezpompêsodowo/potasowdoutrzy-mywaniagradientujonowegoprowadzidohyperpolaryzacjineuronówizwiêkszeniaichodpornocinadrgawki.
-hydroksymalaniacetooctansowielewydajniejszymró-demenergiiniglukozawprzeliczeniunajednostkêtlenu[128].
Dlategodietaketo-gennapoprzezzmianynapoziomiegeno-wym(transkrypcji,translacji),biochemicz-nymorazmorfologicznympowodujezwiêk-szenieprodukcjienergiiwprocesieoddy-chaniatlenowegoorazwzrostjegowydaj-noci[111].
Ponadtodietaketogennazwiêk-szaekspresjêgenówenzymówmitochon-drialnychodpowiedzialnychzaprodukcjêenergii,liczbêsamychmitochondrióworazrezerwyenergetycznejmierzonejprzezsto-sunekfosfokreatyninydokreatyniny[12].
Dietaketogennadziaatonizujconametabolizmenergetyczny,poniewawyma-gamniejszejilocitlenuwprzeliczeniunajednostkêenergiiniwprzypadku,kiedygównymródemenergiijestglukoza.
Bê-dcbardziejwydajnenergetycznie,dietaketogennazapewniazwiêkszeniepodayorazzapasówenergiipowstajcejwprze-bieguoddychaniatlenowego.
Jednoczeniehamujeonaglikolizêorazzmniejszailopowstajcychreaktywnychformtlenu,cozkoleizmniejszastresoksydacyjny.
Zmianyteumoliwiajneuronomprzetrwanienie-korzystnychwarunków,takichjakdrgawkiorazprocesyprzebiegajcezneurodege-neracj[35].
NeuroprotekcyjnedziaaniedietyketogennejEtiologiawieluchoróbprzebiegajcychzneurodegeneracj(np.
chorobaParkinso-na,chorobaAlzheimera,padaczka,ALS)niejestdokadnieznanaidlategowspóczesnamedycynaniejestwstaniezaproponowaleczeniaprzyczynowego.
Mimorónychetiologiiipatomechanizmów,chorobytemajjednakwielecechwspólnych,doktó-rychnaleypostêpujcyprzebiegorazmierkomórekgównienadrodzeapopto-zy.
Celemneuroprotekcjijestspowolnienielubzatrzymanietegoprocesu.
Jesttodzia-anieniespecyficznemajcezazadanieza-chowanieintegralnociifunkcjijaknajwiêk-szejilocikomórek.
Istniejezwizekmiê-dzyneuroprotekcjapadaczk,poniewapodczasdrgawekpadaczkowychdochodzidouszkodzeniaiwkonsekwencjimierciczêcineuronów[40].
Wzwizkuztympa-daczkarówniemoebyrozpatrywanajakochorobaneurodegeneracyjna.
Mechanizmydziaanialekówprzeciwpadaczkowychpo-krywajsiêczêstozmechanizmamiwystê-pujcymipodczaszmianneurodegeneracyj-nych,awielelekówprzeciwpadaczkowychwykazujerówniedziaanieneuroprotekcyj-ne[20].
PostulowanemechanizmydziaanianeuroprotekcyjnegodietyketogennejIstniejewielemechanizmów,poprzezktóredietaketogennamoemiedziaanieneuroprotekcyjne.
WpywnawzmoonpobudliwoJednymzmechanizmówlecychupodstawprocesówzachodzcychprzyuszkodzeniuneuronówjestwzmoonapo-budliwo.
Zjawiskotopolegananadmier-nymstymulowaniureceptorówprzezami-nokwasypobudzajce,gównieprzezzwiêk-szonestêeniezewntrzkomórkowegoglu-taminanu[27].
Wwarunkachfizjologicznychpobudzajcedziaanieglutaminianujestbardzoszybkoneutralizowaneprzezjegowychwytzprzestrzenisynaptycznej[79].
Zaburzeniaprocesuwychwytuglutaminia-nuijegozwiêkszonaakumulacjaprowadzdokaskadysprzêonychzesobwtórnychmechanizmówprowadzcychdomiercineuronu.
Nadmierneiprzeduajcesiêpobudzaniereceptoraglutaminowegopro-wadzidowzmoonegonapywujonówwap-niadownêtrzakomórkiizaburzehome-ostazyjonowej.
Wewntrzkomórkowywapaktywujewieleenzymów,takichjak:prote-azy,lipazy,nukleazy,kalpaina.
Aktywowa-nefosfolipazyuszkadzajbonymitochon-drialnedoprowadzajcdospadkuprodukcjiATP,cozkoleiskutkujedalszymzaburze-niempracypompjonowychidepolaryzacjkomórek.
Uszkodzeniemitochondriówpro-wadzidodatkowodonadmiernegopowsta-waniareaktywnychformtlenupowodujcychuszkodzenialipidóworazDNA,cobezpo-rednioprowadzidomiercikomórki.
Nad-miernapobudliwojestzjawiskiemwtór-nymdoniedokrwienia[36]iurazu[30],aleodgrywaonarównieistotnrolêwpato-mechanizmiechoróbprzewlekychprzebie-gajcychzneurodegeneracj,takichjak:ch.
Parkinsona,ch.
Alzheimera,ch.
Huntingto-na,czyALS[70,4].
Wykazano,edodanieacetooctanui-hydroksymalanudohodowlineuronówpoddanychdziaaniuglutaminianuzmniej-szamiertelnokomórekpoprzezzmniej-szenieprodukcjiwolnychrodnikówtleno-wychizwiêkszenieutlenianiaNADHwa-cuchuoddechowym[65,80].
Równiesama209PrzegldLekarski2010/67/3dietaketogennadziaaochronnienaapop-tozêwywoanaktywacjreceptoragluta-minowego[83].
Zwiêkszaonastêeniekal-bindyny,biakamajcegodziaanieneuro-protekcyjneiwicegowewntrzkomórko-wejonywapnia,któresjednymzaktywa-torówapoptozy[81]orazzmniejszaaku-mulacjêklusteryny,któramadziaaniepro-apoptotyczne[82].
Zaobserwowano,epo-danieacetooctanupowodujezwiêkszenieprzeywalnociszczurzychkomórekhippo-kampapoddanychzwiêkszonemustêeniuglutaminianu[67].
Równiedodanie-hy-droksymalanuwtychwarunkachdziaaneuroprotekcyjniepoprzezzmniejszaniestresuoksydacyjnego,cowykazanopo-przezzmniejszenieilociutlenionychlipidówbonkomórkowych[74].
HamowanieglikolizyDziaanieneuroprotekcyjneograniczo-negodostêpuglukozywykazanoinvivoiinvitroprzezzastosowanieniepoddajcejsiêglikoliziejejpochodnej2-deoksyglukozywwarunkachwzmoonejpobudliwociistre-suoksydacyjnego.
Stwierdzonorówniezwiêkszonaktywnobiaekzmniejszaj-cychpowstawaniewolnychrodnikówtleno-wych,tonizujcychpoziomwewntrzkomór-kowegowapniaorazpodtrzymujcychfunk-cjêmitochondriów[58].
DziaanieantyoksydacyjneCiaaketonowezmniejszajilosemi-chinonuwkompleksieIIIacuchaoddecho-wego,coprowadzidozmniejszeniapowsta-waniareaktywnychformtlenu[129].
Udo-wodnionorównie,edietaketogennazwiêkszailoperoksydazyglutationu,któ-ryjestkluczowymenzymemrozkadajcymteaktywneformytlenu[138].
Nasilaonarówniesyntezêspecyficznychmitochon-drialnychbiaekrozprzêgajcych[111],któ-rychroljestrozpraszaniepotencjaubo-nowegomitochondriów,dziêkiczemuspa-daprodukcjawolnychrodnikówtlenowych.
HamowaniepowstawaniaproapoptotycznychceramidówwmózguPodczasurazuiudarudochodziwmó-zgudowzrostustêeniakwasówtuszczo-wych[3]powstaychwwynikuaktywacjifos-folipazorazdegradacjifosfolipidów.
Skut-kujetouszkodzeniembonkomórkowych.
Obecnowolnychkwasówtuszczowychsamawsobiedoprowadzadowieluzabu-rzefunkcjiistrukturyneuronówpoprzezniszczeniebonmitochondrialnych,inhibicjêkanaówjonowychireceptorówbonowych,wzroststêeniaglutaminianu,powstawanieproapoptotycznychsfingolipidówicerami-dów[89].
Mechanizmemochronnymdietyketogennejwtychwarunkachmoebywzmoonezuyciewolnychkwasówtusz-czowychpodczasketogenezy[8].
DziaanieprzeciwzapalneDurolêwchorobachneurodegene-racyjnychostrychjakiprzewlekychodgry-wastanzapalny[91].
Zarównogodzenie(wwynikuktóregorozwijasiêketoza)jakidie-taketogennamogwpywanaprzebiegstanuzapalnego[108].
Jednakmechanizmyteniesdokadniewyjanione.
Komórkihi-pokampagodzonychszczurówwykazujzwiêkszonekspresjêinterferonugamma,cochronijeprzedekscytotoksycznoci[59].
Dodatkowoograniczeniekaloriihamujeprozapalnyczynniktranskrypcyjny(NF-kB)[53],któryzwiêkszaekspresjêgenówCOX2oraziNOSbiorcychudziawprocesieza-palnym[19].
Wpywnabarierêkrew-mózgDietaketogennamoetakezwiêkszailokapilarmózgowychorazilotranspor-teraglukozy(GLUT-1)itransporterówmo-nowêglowodanów(MCT-1).
Zaporednic-twemtychostatnich-hydroksymalanorazacetooctanprzekraczajbarierêkrew-mózg.
Zmianytesprawiaj,ezwiêkszasiêdostêp-noiatwoprzenikaniasubstancjiener-getycznychdoneuronów[94].
DziaaniedietyketogennejwwybranychstanachpatologicznychHipoksja/ischemiaPodczasudaru,ischemiiorazurazumózgudochodzidowieluwtórnychzaburzemetabolicznych,takichjak:wzmoonapo-budliwo,zaburzeniapracymitochondriów,nadmiernynapywjonówwapniowychdownêtrzakomórek,wzrostsyntezyreaktyw-nychformtlenu[72].
Zjawiskatemonaob-serwowawrónymnasileniuwinnychcho-robachprzebiegajcychzneurodegenera-cj.
-hydroksymalanpodanyinvitrochroniprzedapoptozwwarunkachhipoksjipo-przezzmniejszenieaktywnocikaspazy3,uwalnianieaktywujcegoapoptozêcytochro-mucorazzwiêkszeniepotencjaubonyko-mórkowej.
Ponadtopodanie-hydroksyma-lanuzmniejszaobrzêk,zwiêkszastêenieATPorazzmniejszastêeniemleczanówprzyobustronnympodwizaniutêtnicszyj-nychorazprzypodwizaniutêtnicyrodko-wejmózgu[112,113].
Równiewprzypad-kugodzeniaskutkujcegoporównywalnzdietketogennketozudowodnionodzia-anieneuroprotekcyjneprzyuszkodzeniunie-dokrwiennymihipoksji[37].
Zaobserwowa-norówniemniejszmiertelnoizmniej-szonewystêpowaniedrgawekpoischemicz-nych[66].
Wydajesiê,eistotneuropro-tekcyjnegodziaaniaketozywmodelachischemii,hipoksjiianoksjissameciaaketonowe:-hydroksymalan[112,106]orazacetooctan[80].
UrazDietaketogennamoeograniczyado58%objêtouszkodzeniakorymózgowejpourazieuszczurów[92].
Pozytywnyefektdietyzastosowanejpourazieujawniasiêtyl-kowniektórychgrupachwiekowych,mimoeketozawystêpujewewszystkichgrupachwiekowych.
Rónicetemonawytumaczytym,emózgwrónymwiekuistopniuroz-wojumarónezdolnociwykorzystywaniaciaketonowych.
[95,127].
Dodatkowowy-kazano,edietaketogennazwiêkszawy-chwyt-hydroksymalanuijegozuycieprzezmózgpouszkodzeniu[92].
Stwardnieniezanikoweboczne(ALS)WrodzinnejpostaciALSzidentyfikowa-nomutacjêgenuzwizanegozfunkcjono-waniemmitochondriów,kodujcegoenzymCu/Zndysmutazênadtlenkow1(SOD1)[99].
Mutacjatawydajesiêodgrywaklu-czowrolêwpatogenezietejchoroby[5].
Powodujeonadysfunkcjêacuchaodde-chowego,azwaszczakompleksuI[133].
Wykazanoskutecznodietyketogen-nejwtransgenicznymmodeluALSumy-szy[137].
Umyszytych,wzwizkuzzabu-rzeniempracymitochondriów,zmniejszo-nyjestpoziomATP[69].
Dietaketogennapowodujeunichwyduenieutrzymaniasprawnociruchowej,zwiêkszenieilocineuronówruchowychwlêdwiowymrdze-niukrêgowymorazzwiêkszonprodukcjêATPprzezmitochondria.
Takjakdietake-togenna,egzogennepodanie-hydroksy-malanujestwstaniewyrównadeficytpro-dukcjiATPzwizanyzdysfunkcjkomplek-suIacuchaoddechowego[121,52].
Udo-wodnionotoinvitroinkubujcneuronymo-torycznezinhibitoremkomleksuIacuchaoddechowegoprzybrakuefektunaproduk-cjêATP.
ZmniejszenieprodukcjiATPobser-wowanozadodajcinhibitorkompleksuIIacuchaoddechowego.
Sugerujeto,e-hydroksymalanmazdolnoominiêciakompleksuI[137],któregofunkcjazabu-rzonajestwprzebieguALS.
ChorobaParkinsonaWpatogeneziechorobyParkinsonabie-rzesiêpoduwagêupoledzeniedziaaniamitochondriów.
Zwizanejestonozzabu-rzeniemfunkcjikompleksudehydrogenazypirogronianowej[63]istarzeniemsiêuka-dówchronicychprzedwolnymirodnikamitlenowymi.
Uwaasiê,ezmniejszonypo-ziomCu/Zndysmutazynadlenkowej(SOD-1)[56]jestwanymczynnikiemzmniejsza-jcymiloneuronówdopaminergicznychwsubstancjiczarnejmózgu[50].
Wykaza-no,e-hydroksymalanzwiêkszainvitroprzeywalnokomórekbogatychwdopa-minêpoichuszkodzeniuneurotoksynMPP+wródmózgowiu[52].
Podobnere-zultatyuzyskanoinvivoumyszy.
Dodatko-wowykazanounichpolepszeniezdolnocimotorycznychorazzwiêkszenieilocido-paminywródmózgowiu[121].
WmodeluchorobyParkinsonaopartymnahodowlikomórek-hydroksymalanzmniejszailokomórekdopaminergicz-nychulegajcychapoptozieinkubowanychzsubstancjpowodujcichmier.
Wy-kazanorówniewtychwarunkachwzrostilocimRNAhamujcegoapoptozêBcl-2,spadekilocimRNAproapoptotycznegoBaxorazzmniejszenieaktywnocikaspa-zy-3[14].
Bcl-2chronimitochondriaprzedzmianamiproapoptycznymi[26],regulujemitochondrialnepotencjaybonowe,prze-puszczalnoporówmitochondrialnych,uwalnianiecytochromuciinnychpobudza-jcychapoptozêczynników[104].
Baxjestbiakiemproapoptotycznym,któreczcsiêzbonmitochondrialndoprowadzakomórkêdomierci,coobserwujesiêrów-niewbadaniupostmortemneuronówdo-paminergicznychchorychnachorobêPar-kinsona[43].
PomimowykazaniaskutecznociciaketonowychniebadanodotychczassamejdietyketogennejwmodelachchorobyPar-kinsona.
Jednakewykazanoskuteczno210PrzegldLekarski2010/67/3T.
Chorgiewicziwsp.
Rycina2Mechanizmyprzeciwdrgawkowegoineuroprotekcyjnegodziaaniadietyketogennej.
Mechanismsofanticonvulsantandneuroprotectiveeffectsofketogenicdiet.
ograniczeniakaloriioraz2-deoksyglukozywuszkodzonychneurotoksynkomórkachukadudopaminergicznegoszczurów.
Do-datkowozwierzêtatewykazywaymniejszyubytekzdolnociruchowych[28].
Podobnyefektzaobserwowanorównieurezusów[68].
Umyszyskutecznoograniczeniakaloriizostaawykazananawetwtedy,gdyrozpoczêtojpoekspozycjinaneurotoksy-nê[48].
Wzwizkuztym,istniejeduepraw-dopodobiestwo,erówniedietaketogen-nabêdziedziaaneuroprotekcyjnie.
PierwszepracekliniczneuchorychnachorobêParkinsonapoddanychdiecieke-togennejsobiecujce.
Pomiesicustoso-waniadietystwierdzonounichprzypomo-cyUjednoliconejSkaliLiczbowejChorobyParkinsona(UDPRS)rednio43%reduk-cjêobjawówchoroby.
Ponadtowtejsamejpróbieklinicznej,wszyscypacjencipodawalirednilubbardzodupoprawê[126].
Udowodnionorównie,espoywaniedie-tybogatejwnienasyconekwasytuszczo-wewiesiêzniszymstopniemryzykazachorowanianachorobêParkinsona[22].
ChorobaAlzheimeraWmodeluchorobyAlzheimeraopartymnahodowlikomórekinkubowanychzfrag-mentem-amyloidu,-hydroksymalanzmniejszaichmiertelnowpywajcrów-nienazachowaniewiêkszejilocidendry-tówidugocineuronów[52].
Istniejtakedoniesieniaoskutecznocidietyketogen-nejuchorychnachorobêAlzheimera,wpy-wiejejnaprzebiegchoroby,anawetnazmniejszanieobjawów.
Udowodniono,epodaniechorymrednioacuchowychkwa-sówtuszczowychpoprawiaichpamiê.
Po-prawatakorelowaadodatniozestêeniem-hydroksymalanuwosoczu[96].
Podob-niejakpodczasleczeniaprzeciwpadaczko-wegodietketogenn,spoycieposikubo-gategowcukrymoezniejejdziaanie[49].
Spoywanieduejilocicukrówpogar-szasprawnouchorychnachorobêAlzhe-imera[135],natomiastspoywaniepokar-mówbogatychwkwasytuszczowemoezmniejszyryzykozachorowanianani[77].
Daneepidemiologicznewskazuj,edietabogatawtuszczenasyconekorelujedodatniozchorobAlzheimera[78],copo-twierdzonotakewtransgenicznymmode-lutejchoroby,wktórymdietawysokotusz-czowazwiêkszaodkadanie-amyloidu[62].
Zauwaynaley,ewtychbadaniachdie-tawysokotuszczowaniebyazwizanazredukcjpodaywêglowodanów,awiêcniebyaonasensustrictedietaketogenn.
Wbadaniachzuyciemtransgenicznychmy-szykarmionychwaciwdietketogennwykazanonatomiastmniejszestêenie-amyloiduwhomogenaciemózgu,aleniewykazanopoprawywtestachpamiêci[125].
Równieograniczeniespoyciakaloriipo-wodujespadekodkadaniasiê-amyloiduutychmyszy[88].
Jednakemechanizmyztymzwizaneniesjeszczewyjanione.
EfektyubocznedietyketogennejStosowaniedietyketogennejuludziwdugimokresiewniektórychprzypadkachmoebyletolerowanezewzglêdunanadmiarwysokotuszczowychskadnikówwproduktachtakichjak:sery,maso,tustemiêsa,olejeitp.
Ponadto,zwaszczaudzie-ci,moewywoywaonaefektyubocznewczesnewpostaci:nudnoci,wymiotów,zapar,utratyapetytu,odwodnienia,po-socznicy,zapaleniawtroby,zapaleniatrzustki,hipoglikemii,hipertriglicerolemii,hiperurykemii,hipertransaminemii,hiper-cholesterolemii,hipoproteinemii,hipoma-gnezemii,hiponatremii,kwasicymetabolicz-nejorazpóne,takiejak:opónieniedoj-rzewania,niszywzrost,nadwaga,depre-sja,zmniejszeniegêstocikoci,kamicanerkowa,kardiomiopatia,niedoborywitaminimineraów,dyslipidemia,podniesionypo-ziomdugoacuchowychkwasówtuszczo-wych,zaburzeniawtrobowe,neuropatianerwuwzrokowego,anemia,zaparciaorazpotencjalniemiadycatêtnic[33].
Innymsposobemuzyskaniaketozyjestpodawanieciaketonowychwczystejpo-staci.
-hydroksymalanwydajesiêbybezpieczny.
Potencjalnymzagroeniemmoebykwasicametaboliczna,zaburze-niawgospodarcewodno-elektrolitowejiosmolarnocipynówustrojowych.
Przewle-kestosowanie-hydroksymalanuwlecze-niuchoróbmoenapotkawieleprzeszkód.
Popierwszeciaaketonowesbardzoszyb-kometabolizowaneimusiaybybystoso-wanewduychilociachwceluutrzymaniastêeniawosoczunapoziomie1-3mmol/l.
Moliwebyobytowceluochronymózguiinnychnarzdówprzedniedokrwieniempodczaszabiegówchirurgicznych,alejunp.
stosowaniewprzewlekymleczeniucho-robyParkinsonalubAlzheimerabyobytrud-ne.
Wprawdziesólsodowa-hydroksyma-lanunadajesiêdostosowaniadoustnego,alepomijajcfaktszybkiegometabolizmu,organizmbybynaraonynazbytduespo-yciesodu.
Dlategotrwajpracenadstwo-rzeniemoligomerówipochodnych-hydrok-symalanuowolniejszymmetabolizmie,równieprzeznaczonychdostosowaniadoustnego.
Miaobytotêzaletê,e-hy-droksymalanniejestuywanyprzezw-trobêdosyntezylipidów,coeliminujeczêskutkówubocznychdietyketogennejwpo-stacihipercholesterolemiiihiperlipidemii[106].
Jestwieledanychnatematprzeciwdr-gawkowegoineuroprotekcyjnegodziaaniaketozy.
Wiadomo,epowizanesonezwielomazmianamibiochemicznymiorgani-zmuiznacznymizmianamimetabolizmukomórek.
Wydajesiêwiêc,emechanizmdziaaniaketozyjestwielokierunkowyizo-ony.
Bêdcobiektemzainteresowaniawie-lunaukowców,zjawiskotojestcorazsze-rzejpoznawane,lecznadaldalecyjestemyodjegoostatecznegowyjanienia.
Jednakdoniesieniaeksperymentalnesnatyleza-chêcajce,ecorazmielejdietaketogen-nastosowanajestwbadaniachklinicznych,znajdujccorazszerszezastosowanieiuznaniewchorobachprzebiegajcychzneurodegeneracjorazbêdcjuod85latelementemterapiiprzeciwpadaczkowej.
Chociarównieiwtymprzypadku,mimobezspornejskutecznocinieznamywpenimechanizmujejdziaania.
Pimiennictwo1.
Abdul-GhaniA.
S.
,NorrisP.
J.
,SmithC.
C.
,Brad-fordH.
F.
:Effectsofgamma-acetylenicGABAandgamma-vinylGABAonsynaptosomalreleaseanduptakeofGABA.
Biochem.
Pharmacol.
1981,1,1203.
2.
AchesonK.
J.
:Carbohydrateandweightcontrol:wheredowestandCurr.
Opin.
Clin.
Nutr.
Metab.
Care.
2004,7,485.
3.
BazánN.
G.
Jr.
:Effectsofischemiaandelectrocon-vulsiveshockonfreefattyacidpoolinthebrain.
Biochim.
Biophys.
Acta.
1970,6,1.
4.
BealM.
F.
:Doesimpairmentofenergymetabolismresultinexcitotoxicneuronaldeathinneurodege-nerativeillnessesAnn.
Neurol.
1992,31,119.
5.
BealM.
F.
:MitochondriaandthepathogenesisofALS.
Brain2000,123,1291.
6.
BhagavanN.
V.
:Medicalbiochemistry,4thEdn,Hartcourt,NewYork,2002,1016.
7.
BladinP.
F.
,EadieMJ.
:Adiseaseoncesacred:ahistoryofthemedicalunderstandingofepilepsy.
Easleigh,England,JohnLibeey,2001.
8.
BlázquezC.
,SánchezC.
,VelascoG.
,GuzmánM.
:211PrzegldLekarski2010/67/3RoleofcarnitinepalmitoyltransferaseIinthecontrolofketogenesisinprimaryculturesofratastrocytes.
J.
Neurochem.
1998,71,1597.
9.
BoughK.
J.
,ChenR.
S.
,EaglesD.
A.
:Pathanalysisshowsthatincreasingketogenicratio,butnotbeta-hydroxybutyrate,elevatesseizurethresholdintheRat.
Dev.
Neurosci.
1999,21,400.
10.
BoughK.
J.
,EaglesD.
A.
:Aketogenicdietincreasestheresistancetopentylenetetrazole-inducedseizuresintherat.
Epilepsia1999,40,138.
11.
BoughK.
J.
,RhoJ.
M.
:Anticonvulsantmechanismsoftheketogenicdiet.
Epilepsia2007,48,43.
12.
BoughK.
J.
,WetheringtonJ.
,HasselB.
etal.
:Mi-tochondrialbiogenesisintheanticonvulsantmecha-nismoftheketogenicdiet.
Ann.
Neurol.
2006,60,223.
13.
CaraballoR.
H.
,CersósimoR.
O.
,SakrD.
etal.
:KetogenicdietinpatientswithDravetsyndrome.
Epilepsia.
2005,46,1539.
14.
ChengB.
,YangX.
,HouZ.
etal.
:D-beta-hydro-xybutyrateinhibitstheapoptosisofPC12cellsinducedby6-OHDAinrelationtoup-regulatingtheratioofBcl-2/BaxmRNA.
Auton.
Neurosci.
2007,31,38.
15.
ChengC.
M.
,HicksK.
,WangJ.
etal.
:Caloricre-strictionaugmentsbrainglutamicaciddecarboxy-lase-65and-67expression.
J.
Neurosci.
Res.
2004,15,270.
16.
ConklinH.
W.
:Causeandtreatmentofepilepsy.
Jam.
Osteopatic.
Assoc.
1922,26,11.
17.
CornfordE.
M.
,ShamsaK.
,ZeitzerJ.
M.
etal.
:Re-gionalanalysesofCNSmicrodialysateglucoseandlactateinseizurepatients.
Epilepsia2002,43,1360.
18.
CrumineP.
K.
:Lennox-Gastautsyndrome.
J.
Child.
Neurol.
2002,17,70.
19.
CullingfordT.
E.
:Theketogenicdiet;fattyacids,fattyacid-activatedreceptorsandneurologicaldisorders.
ProstaglandinsLeukot.
Essent.
FattyAcids.
2004,70,253.
20.
CzuczwarK.
,CzuczwarM.
,CieszczykJ.
etal.
:Neuroprotectiveactivityofantiepilepticdrugs.
Przegl.
Lek.
2004,61,1268.
21.
DeFronzoR.
,FerranniniE.
:Regulationofinter-mediarymetabolismduringfastingandfeeding.
Endocrinology.
W.
B.
Saunders,Philadelphia,2001,737.
22.
deLauL.
M.
,BornebroekM.
,WittemanJ.
C.
etal.
:DietaryfattyacidsandtheriskofParkinsondisease:theRotterdamstudy.
Neurology2005,28,2040.
23.
DekabanA.
S.
:Plasmalipidsinepilepticchildrentreatedwiththehighfatdiet.
Arch.
Neurol.
1966,15,177.
24.
DeVivoD.
C.
,LackieM.
P.
,FerrendelliJ.
S.
,McDaugalD.
B.
Jr.
:Chronicketosisandcerebralmetabolism.
Ann.
Neurol.
1978,3,331.
25.
DianoS.
,MatthewsR.
T.
,PatryloP.
etal.
:Uncou-plingprotein2preventsneuronaldeathincludingthatoccurringduringseizures:amechanismforprecon-ditioning.
Endocrinology.
2003,144,5014.
26.
DiazJ.
L.
,OltersdorfT.
,HorneW.
etal.
:AcommonbindingsitemediatesheterodimerizationandhomodimerizationofBcl-2familymembers.
J.
Biol.
Chem.
1997,25,11350.
27.
DobleA.
:Theroleofexcitotoxicityinneuro-degen-erativedisease:implicationsfortherapy.
Pharmacol.
Ther.
1999,81,163.
28.
DuanW.
,MattsonM.
P.
:Dietaryrestrictionand2-deoxyglucoseadministrationimprovebehavioraloutcomeandreducedegenerationofdopaminergicneuronsinmodelsofParkinson'sdisease.
J.
Neurosci.
Res.
1999,15,195.
29.
EreciskaM.
,NelsonD.
,DaikhinY.
,YudkoffM.
:RegulationofGABAlevelinratbrainsynaptosomes:fluxesthroughenzymesoftheGABAshuntandef-fectsofglutamate,calcium,andketonebodies.
J.
Neurochem.
1996,67,2325.
30.
FadenA.
I.
,DemediukP.
,PanterS.
S.
,VinkR.
:TheroleofexcitatoryaminoacidsandNMDAreceptorsintraumaticbraininjury.
Science.
1989,19,798.
31.
FraserD.
D.
,WhitingS.
,AndrewR.
D.
etal.
:El-evatedpolyunsaturatedfattyacidsinbloodserumobtainedfromchildrenontheketogenicdiet.
Neu-rology2003,25,1026.
32.
FreemanJ.
,VeggiottiP.
,LanziG.
,TagliabueA.
,PeruccaE.
:InstituteofNeurologyIRCCSC.
MondinoFoundation.
Theketogenicdiet:frommo-lecularmechanismstoclinicaleffects.
EpilepsyRes.
2006,68,145.
33.
FreemanJ.
M.
,FreemanJ.
B.
,KellyM.
T.
:Theke-togenicdiet:Atreatmentforepilepsy,3rdEdn.
Demos,NewYork2000,236.
34.
FreemanJ.
M.
,ViningE.
P.
,PillasD.
J.
etal.
:Theefficacyoftheketogenicdiet-1998:aprospectiveevaluationofinterventionin150children.
Pediatrics.
1998,102,1358.
35.
GasiorM.
,RogawskiM.
A.
,HartmanA.
L.
:Neuroprotectiveanddisease-modifyingeffectsoftheketogenicdiet.
Behav.
Pharmacol.
2006,17,431.
36.
GembaT.
,MatsunagaK.
,UedaM.
:Changesinextracellularconcentrationofaminoacidsinthehip-pocampusduringcerebralischemiainstroke-proneSHR,stroke-resistantSHRandnormotensiverats.
Neurosci.
Lett.
1992,3,184.
37.
GoK.
G.
,PrenenG.
H.
,KorfJ.
:Protectiveeffectoffastinguponcerebralhypoxic-ischemicinjury.
Metab.
BrainDis.
1988,3,257.
38.
GreeneA.
E.
,TodorovaM.
T.
,McGowanR.
,SeyfriedT.
N.
:Caloricrestrictioninhibitsseizuresus-ceptibilityinepilepticELmicebyreducingbloodglu-cose.
Epilepsia.
2001,42,1371.
39.
GreeneA.
E.
,TodorovaM.
T.
,SeyfriedT.
N.
:Per-spectivesonthemetabolicmanagementofepilepsythroughdietaryreductionofglucoseandelevationofketonebodies.
J.
Neurochem.
2003,86,529.
40.
GruenthalM.
:Electroencephalographicandhisto-logicalcharacteristicsofamodeloflimbicstatusepilepticuspermittingdirectcontroloverseizuredu-ration.
EpilepsyRes.
1998,29,221.
41.
GuelpaG.
,MarieA.
:Aluttecontrel'epilepsieparladesintoxicationetparlareductionaltimentaire.
Rev.
Ther.
Med.
Chirurg.
1911,78,8.
42.
HartmanA.
L.
,GasiorM.
,ViningE.
P.
,RogawskiM.
A.
:Theneuropharmacologyoftheketogenicdiet.
Pediatr.
Neurol.
2007,36,281.
43.
HartmannA.
,MichelP.
P.
,TroadecJ.
D.
etal.
:IsBaxamitochondrialmediatorinapoptoticdeathofdopaminergicneuronsinParkinson'sdiseaseJ.
Neurochem.
2001,76,1785.
44.
HelhmholzH.
F.
:Treatmentofepilepsyinchildhood:fiveyears'experiencewithketogenicdiet.
J.
A.
M.
A.
1927,88,2028.
45.
HelmholzH.
F.
,KeithH.
M.
:Eightyears'experiencewiththeketogenicdietinthetreatmentofepilepsy.
J.
A.
M.
A.
1930,95,707.
46.
Hernández-SánchezC.
,BasileA.
S.
,FedorovaI.
etal.
:Micetransgenicallyoverexpressingsulfonyl-ureareceptor1inforebrainresistseizureinductionandexcitotoxicneurondeath.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.
S.
A.
2001,13,3549.
47.
Hippocrates:ThegenuineworkofHippocrates;translatredfromtheGreekbyFrancisAdams.
Balti-more,WiliamsandWilkins,1939,368.
48.
HolmerH.
K.
,KeyghobadiM.
,MooreC.
etal.
:Di-etaryrestrictionaffectsstriatalglutamateintheMPTP-inducedmousemodelofnigrostriataldegen-eration.
Synapse2005,57,100.
49.
HuttenlocherP.
R.
,WilbournA.
J.
,SignoreJ.
M.
:Medium-chaintrigliceridesasatherapyforintracta-blechildhoodepilepsy.
Neurology1971,21,1097.
50.
JennerP.
:OxidativestressinParkinson'sdisease.
Ann.
Neurol.
2003,53,26.
51.
JovanoviS.
,DuQ.
,CrawfordR.
M.
etal.
:Glycer-aldehyde3-phosphatedehydrogenaseservesasanaccessoryproteinofthecardiacsarcolemmalK(ATP)channel.
E.
M.
B.
O.
Rep.
2005,6,848.
52.
KashiwayaY.
,TakeshimaT.
,MoriN.
etal.
:D-beta-hydroxybutyrateprotectsneuronsinmodelsofAlzhe-imer'sandParkinson'sdisease.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.
S.
A.
2000,9,5440.
53.
KimH.
J.
,JungK.
J.
,YuB.
P.
etal.
:Modulationofredox-sensitivetranscriptionfactorsbycalorierestric-tionduringaging.
Mech.
AgeingDev.
2002,123,1589.
54.
KovácsR.
,SchuchmannS.
,GabrielS.
etal.
:Freeradical-mediatedcelldamageafterexperimentalsta-tusepilepticusinhippocampalslicecultures.
J.
Neurophysiol.
2002,88,2909.
55.
KudinA.
P.
,KudinaT.
A.
,SeyfriedJ.
etal.
:Seizure-dependentmodulationofmitochondrialoxidativephosphorylationinrathippocampus.
Eur.
J.
Neurosci.
2002,15,1105.
56.
KunikowskaG.
,JennerP.
:Alterationsinm-RNAexpressionforCu,Zn-superoxidedismutaseandglu-tathioneperoxidaseinthebasalgangliaofMPTP-treatedmarmosetsandpatientswithParkinson'sdis-ease.
BrainRes.
2003,11,206.
57.
LeafA.
,KangJ.
X.
,XiaoY.
F.
,BillmanG.
E.
:Clinicalpreventionofsuddencardiacdeathbyn-3polyun-saturatedfattyacidsandmechanismofpreventionofarrhythmiasbyn-3fishoils.
Circulation2003,3,2646.
58.
LeeJ.
,Bruce-KellerA.
J.
,KrumanY.
etal.
:2-Deoxy-D-glucoseprotectshippocampalneuronsagainstexcitotoxicandoxidativeinjury:evidenceforthein-volvementofstressproteins.
J.
Neurosci.
Res.
1999,1,48.
59.
LeeJ.
,KimS.
J.
,SonT.
G.
etal.
:Interferon-gammaisup-regulatedinthehippocampusinresponsetointermittentfastingandprotectshippocampalneu-ronsagainstexcitotoxicity.
J.
Neurosci.
Res.
2006,83,1552.
60.
LeidermanD.
B.
,BalishM.
,BromfieldE.
B.
,TheodoreW.
H.
:Effectofvalproateonhumancer-ebralglucosemetabolism.
Epilepsia.
1991,32,417.
61.
LennoxW.
G.
,LennoxM.
A.
:Epilepsyandrelateddisorders,vol.
2.
Boston,Little,Brown,1960.
62.
Levin-AllerhandJ.
A.
,LominskaC.
E.
,SmithJ.
D.
:Increasedamyloid-levelsinAPPSWEtransgenicmicetreatedchronicallywithaphysiologicalhigh-fathigh-cholesteroldiet.
J.
Nutr.
HealthAging.
2002,6,315.
63.
LiH.
,DryhurstG.
:Oxidativemetabolitesof5-S-cysteinyldopamineinhibitthepyruvatedehydroge-nasecomplex.
J.
Neural.
Transm.
2001,108,1363.
64.
LivingstonS.
:Thediagnosisandtreatmentofcon-vulsivedisordersinchildren.
Sprinfield,CharlesC.
Thomas,1954.
65.
MaaloufM.
,SullivanP.
G.
,DavisL.
etal.
:KetonesinhibitmitochondrialproductionofreactiveoxygenspeciesproductionfollowingglutamateexcitotoxicitybyincreasingNADHoxidation.
Neuroscience2007,2,256.
66.
MarieC.
,BraletA.
M.
,GueldryS.
,BraletJ.
:Fastingpriortotransientcerebralischemiareducesdelayedneuronalnecrosis.
Metab.
Brain.
Dis.
1990,5,65.
67.
MassieuL.
,HacesM.
L.
,MontielT.
,Hernández-FonsecaK.
:Acetoacetateprotectshippocampalneuronsagainstglutamate-mediatedneuronaldam-ageduringglycolysisinhibition.
Neuroscience2003,120,365.
68.
MaswoodN.
,YoungJ.
,TilmontE.
etal.
:CaloricrestrictionincreasesneurotrophicfactorlevelsandattenuatesneurochemicalandbehavioraldeficitsinaprimatemodelofParkinson'sdisease.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.
S.
A.
2004,28,18171.
69.
MattiazziM.
,D'AurelioM.
,GajewskiC.
D.
etal.
:MutatedhumanSOD1causesdysfunctionofoxidativephosphorylationinmitochondriaoftransgenicmice.
J.
Biol.
Chem.
2002,16,29626.
70.
MattsonM.
P.
:Excitotoxicandexcitoprotectivemechanisms:abundanttargetsforthepreventionandtreatmentofneurodegenerativedisorders.
Neuro-molecularMed.
2003,3,65.
71.
McIlwainH.
:Cerebralenergymetabolismandmem-branephenomena,inBasicMechanismsoEpile-psies:JasperH.
H.
,WardA.
A.
J.
,PopeA.
,Little,Brown,Boston1969,83.
72.
McIntoshT.
K.
,SaatmanK.
E.
,RaghupathiR.
etal.
:TheDorothyRussellMemorialLecture.
Themolecularandcellularsequelaeofexperimentaltrau-maticbraininjury:pathogeneticmechanisms.
Neu-ropathol.
Appl.
Neurobiol.
1998,24,251.
73.
McQuarrieI.
,KeithH.
M.
:Epilepsyinchildren:rela-tionshipofvariationsindegreeofketonuriatooc-currenceofconvulsionsinepilepticchildrenonke-togenicdiets.
Am.
J.
Dis.
Child.
1927,34,1013.
74.
Mejía-ToiberJ.
,MontielT.
,MassieuL.
:D-beta-hydroxybutyratepreventsglutamate-mediatedlipoperoxidationandneuronaldamageeliciteddur-ingglycolysisinhibitioninvivo.
Neurochem.
Res.
2006,31,1399.
75.
MeloT.
M.
,SonnewaldU.
,TouretM.
,NehligA.
:Corticalglutamatemetabolismisenhancedinage-neticmodelofabsenceepilepsy.
J.
Cereb.
Blood.
Flow.
Metab.
2006,26,1496.
76.
MeunierH.
,CarrazG.
,MeunierY.
etal.
:Propriétéspharmacodynamiquesdel'aciden-dipropylacetique.
Therapie1963,18,435.
77.
MorrisM.
C.
,EvansD.
A.
,BieniasJ.
L.
etal.
:Con-sumptionoffishandn-3fattyacidsandriskofinci-dentAlzheimerdisease.
Arch.
Neurol.
2003,60,940.
78.
MorrisM.
C.
,EvansD.
A.
,BieniasJ.
L.
etal.
:Di-etaryfatsandtheriskofincidentAlzheimerdisease.
Arch.
Neurol.
2003,60,194.
79.
NichollsD.
,AttwellD.
:Thereleaseanduptakeofexcitatoryaminoacids.
TrendsPharmacol.
Sci.
1990,212PrzegldLekarski2010/67/3T.
Chorgiewicziwsp.
11,462.
80.
NohH.
S.
,HahY.
S.
,NilufarR.
etal.
:Acetoacetateprotectsneuronalcellsfromoxidativeglutamatetox-icity.
J.
Neurosci.
Res.
2006,83,702.
81.
NohH.
S.
,KangS.
S.
,KimD.
W.
etal.
:Ketogenicdietincreasescalbindin-D28kinthehippocampiofmaleICRmicewithkainicacidseizures.
EpilepsyRes.
2005,65,153.
82.
NohH.
S.
,KimD.
W.
,KangS.
S.
etal.
:KetogenicdietpreventsclusterinaccumulationinducedbykainicacidinthehippocampusofmaleICRmice.
BrainRes.
2005,25,114.
83.
NohH.
S.
,KimY.
S.
,LeeH.
P.
etal.
:Theprotectiveeffectofaketogenicdietonkainicacid-inducedhip-pocampalcelldeathinthemaleICRmice.
EpilepsyRes.
2003,53,119.
84.
NylenK.
,LikhodiiS.
S.
,HumK.
M.
,BurnhamW.
M.
:Aketogenicdietanddiallylsulfidedonotelevateafterdischargethresholdsinadultkindledrats.
Epi-lepsyRes.
2006,71,23.
85.
OwenO.
E.
,ReichardG.
A.
Jr,PatelM.
S.
,BodenG.
:Energymetabolisminfeastingandfasting.
Adv.
Exp.
Med.
Biol.
1979,111,169.
86.
PanJ.
W.
,deGraafR.
A.
,PetersenK.
F.
etal.
:[2,4-13C2]-beta-hydroxybutyratemetabolisminhumanbrain.
J.
Cereb.
BloodFlowMetab.
2002,22,890.
87.
PanJ.
W.
,TelangF.
W.
,LeeJ.
Hetal.
:Measure-mentofbeta-hydroxybutyrateinacutehyper-ketonemiainhumanbrain.
J.
Neurochem.
2001,79,539.
88.
PatelN.
V.
,GordonM.
N.
,ConnorK.
E.
etal.
:Ca-loricrestrictionattenuatesAbeta-depositioninAlzheimertransgenicmodels.
Neurobiol.
Aging2005,26,995.
89.
PaumenM.
B.
,IshidaY.
,MuramatsuM.
etal.
:Inhi-bitionofcarnitinepalmitoyltransferaseIaugmentssphingolipidsynthesisandpalmitate-inducedapoptosis.
J.
Biol.
Chem.
1997,7,3324.
90.
PetermanM.
G.
:Theketogenicdietinepilepsy.
J.
A.
M.
A.
1925,84,1979.
91.
PraticoD.
,TrojanowskiJ.
Q.
:Inflammatoryhypoth-eses:novelmechanismsofAlzheimer'sneuro-de-generationandnewtherapeutictargetsNeurobiol.
Aging2000,21,441.
92.
PrinsM.
L.
,FujimaL.
S.
,HovdaD.
A.
:Age-depend-entreductionofcorticalcontusionvolumebyketonesaftertraumaticbraininjury.
J.
Neurosci.
Res.
2005,1,413.
93.
PuchowiczM.
A.
,EmancipatorD.
S.
,XuK.
etal.
:Adaptationtochronichypoxiaduringdiet-inducedketosis.
Adv.
Exp.
Med.
Biol.
2005,566,51.
94.
PuchowiczM.
A.
,XuK.
,SunX.
,IvyA.
et.
al.
:Diet-inducedketosisincreasescapillarydensitywithoutalteredbloodflowinratbrain.
Am.
J.
Physiol.
Endocrinol.
Metab.
2007,292,1607.
95.
RafikiA.
,BoullandJ.
L.
,HalestrapA.
P.
etal.
:Highlydifferentialexpressionofthemonocarboxylatetrans-portersMCT2andMCT4inthedevelopingratbrain.
Neuroscience2003,122,677.
96.
RegerM.
A.
,HendersonS.
T.
,HaleC.
etal.
:Effectsofbeta-hydroxybutyrateoncognitioninmemory-im-pairedadults.
Neurobiol.
Aging2004,25,311.
97.
ReisbergB.
,DoodyR.
,StfflerA.
etal.
:MemantineStudyGroup.
Memantineinmoderate-to-severeAlzheimer'sdisease.
N.
Engl.
J.
Med.
2003,3,1333.
98.
RogawskiM.
A.
:Principlsofantiepileticdrugaction.
InLevy,R.
H.
,Mattson,R.
H.
,MeldrumB.
S.
etal.
:Antiepilepticdrugs.
5.
Philadelphia,LippincottWilliams&Wilkins,2002,3.
99.
RosenD.
R.
:MutationsinCu/Znsuperoxidedismutasegeneareassociatedwithfamilialamyo-trophiclateralsclerosis.
Nature1993,22,362.
100.
SchlangerS.
,ShinitzkyM.
,YamD.
:Dietenrichedwithomega-3fattyacidsalleviatesconvulsionsymp-tomsinepilepsypatients.
Epilepsia2002,43,103.
101.
SchwartzkroinP.
A.
:Mechanismsunderlyingtheanti-epilepticefficacyoftheketogenicdiet.
EpilepsyRes.
1999,37,171.
102.
SchwechterE.
M.
,VelískováJ.
,VelísekL.
:Cor-relationbetweenextracellularglucoseandseizuresusceptibilityinadultrats.
Ann.
Neurol.
2003,53,91.
103.
SeinoS.
,MikiT.
:Physiologicalandpathophysi-ologicalrolesofATP-sensitiveK+channels.
Prog.
Biophys.
Mol.
Biol.
2003,81,133.
104.
ShimizuS.
,NaritaM.
,TsujimotoY.
:Bcl-2familyproteinsregulatethereleaseofapoptogeniccyto-chromecbythemitochondrialchannelVDAC.
Na-ture1999,3,483.
105.
ShyngS.
L.
,NicholsC.
G.
:Membranephospholi-pidcontrolofnucleotidesensitivityofKATPchan-nels.
Science.
1998,6,1059.
106.
SmithS.
L.
,HealD.
J.
,MartinK.
F.
:KTX0101:apotentialmetabolicapproachtocytoprotectioninmajorsurgeryandneurologicaldisorders.
CNSDrug.
Rev.
2005,11,113.
107.
SpanakiM.
V.
,SiegelH.
,KopylevL.
etal.
:Theeffectofvigabatrin(gamma-vinylGABA)oncerebralbloodflowandmetabolism.
Neurology.
1999,22,1518.
108.
StampL.
K.
,JamesM.
J.
,ClelandL.
G.
:Dietandrheumatoidarthritis:areviewoftheliterature.
Semin.
ArthritisRheum.
2005,35,77.
109.
StrfstromC.
E.
,KrieglerS.
M.
,ValleyM.
T.
etal.
:2-deoxyglucoseexertsanticonvulsantandanti-epi-lepticactioninexperimentalepilepsymodels.
Epilepsia2005,46,268.
110.
SullivanP.
G.
,DubéC.
,DorenbosK.
etal.
:Mito-chondrialuncouplingprotein-2protectstheimmaturebrainfromexcitotoxicneuronaldeath.
Ann.
Neurol.
2003,53,711.
111.
SullivanP.
G.
,RippyN.
A.
,DorenbosK.
etal.
:Theketogenicdietincreasesmitochondrialuncouplingproteinlevelsandactivity.
Ann.
Neurol.
2004,55,576.
112.
SuzukiM.
,SuzukiM.
,KitamuraY.
etal.
:Beta-hydroxybutyrate,acerebralfunctionimprovingagent,protectsratbrainagainstischemicdamagecausedbypermanentandtransientfocalcerebralischemia.
Jpn.
J.
Pharmacol.
2002,89,36.
113.
SuzukiM.
,SuzukiM.
,SatoK.
etal.
:Effectofbeta-hydroxybutyrate,acerebralfunctionimprovingagent,oncerebralhypoxia,anoxiaandischemiainmiceandrats.
Jpn.
J.
Pharmacol.
2001,87,143.
114.
TahaA.
Y.
,RyanM.
A.
,CunnaneS.
C.
:Despitetran-sientketosis,theclassichigh-fatketogenicdietin-ducesmarkedchangesinfattyacidmetabolisminrats.
Metabolism2005,54,1127.
115.
TalbotF.
B.
:Treatmentofepilepsy.
NewYork,MacMillan,1930.
116.
TemkinO.
:Thefallingsickness:ahistoryofepi-lepsyfromtheGreekstothebeginningsofmodernneurology.
2nded.
,rev.
JohnsHopkinsUniv.
Press.
1945.
117.
TheodoreW.
H.
,BairamianD.
,NewmarkM.
E.
etal.
:Effectofphenytoinonhumancerebralglucosemetabolism.
J.
Cereb.
BloodFlow.
Metab.
1986,6,315.
118.
TheodoreW.
H.
,BromfieldE.
,OnoratiL.
:Theef-fectofcarbamazepineoncerebralglucosemetabo-lism.
Ann.
Neurol.
1989,25,516.
119.
TheodoreW.
H.
,DiChiroG.
,MargolinR.
etal.
:Barbituratesreducehumancerebralglucosemetabo-lism.
Neurology.
1986,36,60.
120.
ThioL.
L.
,WongM.
,YamadaK.
A.
:Ketonebodiesdonotdirectlyalterexcitatoryorinhibitoryhippoc-ampalsynaptictransmission.
Neurology2000,25,325.
121.
TieuK.
,PerierC.
,CaspersenC.
etal.
:D-beta-hydroxybutyraterescuesmitochondrialrespirationandmitigatesfeaturesofParkinsondisease.
J.
Clin.
Invest.
2003,112,892.
122.
TrevathanE.
:InfantilespasmandLennox-Gastautsyndrome.
J.
Child.
Neurol.
2002,17,9.
123.
UhlemannE.
R.
,NeimsA.
H.
:Anticonvulsantprop-ertiesoftheketogenicdietinmice.
J.
Pharmacol.
Exp.
Ther.
1972,180,231.
124.
VamecqJ.
,ValléeL.
,LesageF.
etal.
:Antiepilepticpopularketogenicdiet:emergingtwistsinanancientstory.
Prog.
Neurobiol.
2005,75,1.
125.
VanderAuweraI.
,WeraS.
,VanLeuvenF.
,HendersonS.
T.
:Aketogenicdietreducesamyloidbeta40and42inamousemodelofAlzheimer'sdis-ease.
Nutr.
Metab.
(Lond).
2005,17,28.
126.
VanitallieT.
B.
,NonasC.
,DiRoccoA.
etal.
:Treat-mentofParkinsondiseasewithdiet-inducedhyperketonemia:afeasibilitystudy.
Neurology2005,22,728.
127.
VannucciS.
J.
,SimpsonI.
A.
:Developmentalswitchinbrainnutrienttransporterexpressionintherat.
Am.
J.
Physiol.
Endocrinol.
Metab.
2003,285,1127.
128.
VeechR.
L.
,ChanceB.
,KashiwayaY.
etal.
:Ke-tonebodies,potentialtherapeuticuses.
I.
U.
B.
M.
B.
Life.
2001,51,241.
129.
VeechR.
L.
:Thetherapeuticimplicationsofketonebodies:theeffectsofketonebodiesinpathologicalconditions:ketosis,ketogenicdiet,redoxstates,in-sulinresistance,andmitochondrialmetabolism.
ProstaglandinsLeukot.
Essent.
FattyAcids2004,70,309.
130.
VreugdenhilM.
,BruehlC.
,VoskuylR.
A.
etal.
:PolyunsaturatedfattyacidsmodulatesodiumandcalciumcurrentsinCA1neurons.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U.
S.
A.
1996,29,12559.
131.
WilderR.
M.
:Theeffectofketonemiaoncourseofepilepsy.
MayoClin.
Proc.
1921,2,307.
132.
WuB.
J.
,HulbertA.
J.
,StorlienL.
H.
,ElseP.
L.
:Membranelipidsandsodiumpumpsofcattleandcrocodiles:anexperimentaltestofthemembranepacemakertheoryofmetabolism.
Am.
J.
Physiol.
Regul.
Integr.
Comp.
Physiol.
2004,287,633.
133.
XuZ.
,JungC.
,HigginsC.
etal.
:Mitochondrialdegenerationinamyotrophiclateralsclerosis.
J.
Bioenerg.
Biomembr.
2004,36,395.
134.
YoungC.
,GeanP.
W.
,ChiouL.
C.
,ShenY.
Z.
:Docosahexaenoicacidinhibitssynaptictransmissionandepileptiformactivityintherathippocampus.
Synapse2000,37,90.
135.
YoungK.
W.
,GreenwoodC.
E.
,vanReekumR.
,BinnsM.
A.
:Arandomized,crossovertrialofhigh-carbohydratefoodsinnursinghomeresidentswithAlzheimer'sdisease:associationsamonginterven-tionresponse,bodymassindex,andbehavioralandcognitivefunction.
J.
Gerontol.
A.
Biol.
Sci.
Med.
Sci.
2005,60,1039.
136.
YudkoffM.
,DaikhinY.
,NissimI.
etal.
:Responseofbrainaminoacidmetabolismtoketosis.
Neuro-chem.
Int.
2005,47,119.
137.
ZhaoZ.
,LangeD.
J.
,VoustianioukA.
etal.
:Aketogenicdietasapotentialnoveltherapeuticinter-ventioninamyotrophiclateralsclerosis.
B.
M.
C.
Neurosci.
2006,3,29.
138.
ZieglerD.
R.
,RibeiroL.
C.
,HagennM.
etal.
:Ke-togenicdietincreasesglutathioneperoxidaseactiv-ityinrathippocampus.
Neurochem.
Res.
2003,28,1793.