基因关于TEL基因与白血病

关于TEL基因与白血病

目录

1. 1 TEL基因的结构特征

1. 2 TEL基因的功能

1. 3 TEL基因的表达产物

2. 1 TEL基因与急性淋巴细胞白血病

2. 2 TEL基因与急性粒细胞白血病

2. 3 TEL基因与慢性白血病

(5; 12) (q31;p13)染色体t(5; 12)易位见于嗜酸细胞增多型慢性粒单核细胞白血病CMML

3 问题与展望

正文

关键字基因

TEL基因又称ETV6基因是在急、慢性白血病骨髓异常增生综合征MD S和恶性淋巴瘤中均受累的所谓“杂合”基因多种染色体易位均可导致TEL基因重排而不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生1 。 由于TEL基因的重要性其功能和导致白血病发病的机制受到广泛的关注。

1 TEL基因

1. 1 TEL基因的结构特征

TEL基因定位于12p13全长300 kb 由8个外显子构成新近又在3号外显子上游发现了另一个替代的1号外显子。该基因编码452个氨基酸是转录因子ETS家族的成员之一2 。 ETS家族都有一个ETS结构域该结构域能识别核心基元GGAA/T介导TEL基因和DNA的结合。 ETS家族的一些蛋白如ETS 1、 FLI 1等的异常在鼠和鸡白血病的发生中起重要的作用3 。 ETS结构域位于TEL基因的羧基端TEL的氨基端为一保守的HLH结构域又称B结构域或poi nted结构域  HLH结构域主要作为自身寡聚合域起作用也能促进TE LAML 1的同二聚体及其他HLH核蛋白的异二聚体的形成参与基因表达的调控。

1.2 TEL基因的功能

LOPEZ等4研究显示 TEL是一个序列特异的转录抑制因子其抑制活性依赖于由B结构域介导的寡聚化。 TEL的寡聚化结构域缺失其抑制活性就被破坏相反如果用一个无关的寡聚化结构域代替TEL的寡聚化结构域则可增强TEL的抑制活性说明TEL的抑制活性依赖于其自身寡聚化的能力。 TEL的转录是从端粒向着丝粒的方向其蛋白拥有一个70个氨基酸与DNA结合的E TS序列 以单聚体的形式结合至DNA调节细胞的分化和增殖。 TEL基因域对各系骨髓造血的建立是必不可少的并对胚胎造血也有一定的影响。剔除TEL基因的小鼠胚胎 因缺乏血管网络的发生及神经和间质细胞的死亡而死亡3 。TEL-/-小鼠胚胎缺乏建立骨髓三系造血的能力并反映出TEL-/-的干细胞在迁移植入骨髓时的能力缺陷。因此 TEL被认为是从胚肝造血到骨髓造血的开关基因。 TEL对造血的调控主要通过结合至自身或(和)FLI 1上两种方式5 。 FLI 1是ETS家族成员能反式激活巨核细胞的启动子而TEL能抑制这一效应但这种效应需要全长的TEL分子包括DNA结合结构域和HLH结合结构域。 由此推测一个突变或重组的TEL可能导致造血调控功能的紊乱而出现恶性表型。 TEL的表达不仅限于造血系统在人和鼠的所有成熟组织中均可检测到TEL的表达。

1.3 TEL基因的表达产物

TEL基因的表达产物为451个氨基酸组成的蛋白多肽属转录因子ETS癌基因家族成员 由羧基端的ETS DNA结合结构域和氨基端HLH结构域组成。 ETS结构域负责与DNA结合。 HLH结构域主要作为自身寡聚

合域起作用此外也可能介导TEL与其他各种不同转录因子间的蛋白蛋白的相互作用6

2 TEL基因与白血病

TEL基因是许多染色体异常累及的靶基因到目前报道的TEL基因相关的染色体易位超过30种7~9 。不同的TEL基因重排可通过不同的机制参与白血病的发生。

2. 1 TEL基因与急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病ALL在儿童白血病中约占75% 10 。 TEL基因在儿童白血病发病机制中的作用是从发现TELAML 1基因开始引起重视的。

TELAML1基因与ALL TELAML1 t(12;21)是儿童ALL中最常见的染色体结构异常 由12号染色体上的TEL基因与21号染色体上的AML 1基因融合而成在TELAML 1融合基因形成的同时往往伴随另一个等位基因的缺失易位和缺失使TEL/AML 1致白血病的机制复杂化。 TEL和AML1的融合使AML1编码的Cbra失去与DNA结合能力或不能正常转录而发挥激活靶基因的作用即AML 1从转录激活因子转变成转录抑制因子11 。此外 12p缺失在引起TEL基因缺失的同时还累及其下游的CDKNIB基因 由于该基因能编码周期素依赖激酶抑制蛋白P27具有阻止细胞从G1期进入S期抑制细胞增殖的作用故其受累加速了白血病细胞的过度生长12 。 SHURTLE等13于1995年发现近30%的前B急性淋巴细胞白血病儿童存在TELAML1融合基因并与预后相

关。 TELAML 1融合基因阳性ALL的特点①发病年龄。 ALL出现染色体t(12;21)  即形成TELAML1融合基因约占B系ALL 11%36%在成人中的检出率只有2%4%。 t(12;21)的儿童ALL多发生在110岁 15岁者占76.2% 14 。②免疫表型特征。所有的t(12;21)病人都表达B祖细胞免疫表型 以CD 19、 CD 10阳性最为多见偶见前前B表型未见成熟B细胞及T细胞表型15 。约有24.6%的t(12;21)病儿在20%以上原始细胞上共同表达至少2个髓系抗原CD 13、 CD 37、

CDW65 。 CD9和CD20常为阴性或部分阳性。 TELAML 1阳性的病人CD 10、人类白细胞抗原HLADR的阳性率为90%。 TELAML 1阳性的病例一般为前B ALL该型ALL约占总ALL的80%。③与预后的关系。TELAML 1表达阳性组属高危ALL的占13%而阴性组属高危ALL的占68%说明TELAML 1往往与低危ALL相关预后较好 TELAML 1阳性组地塞米松诱导实验阳性率为88%而阴性组仅为38% 阳性组地塞米松诱导实验效果明显优于阴性组。 由于地塞米松诱导实验体现了化疗的敏感性及其预后 TELAML 1阳性组的预后明显优于阴性病例16 。④微卫星不稳定性。 KIMBLER等17应用基因图谱采用微卫星标志检测81例初诊和缓解期ALL儿童TEL基因位点杂合性缺失LOH 。结果显示 15%的ALL病人显示TEL基因的LOH而经细胞遗传学分析12p缺失者仅为5%。 TEL区域LOH常发生于儿童且前B ALLs的发生率

40%远高于T ALLs 5% 。已存在LOH的ALL病人在明显的缺失区域包含两个候选抑癌基因即TEL和KIP1基因该基因编码cyclin依赖激酶抑制物P27。 TAKEUCHI等18检测38例复发ALL病人的L OH至少一条染色体出现LOH的占68%其中T EL基因位点发生LOH的占25%经序列分析初诊和复发病人在相同位点出现L OH的占

63%表现出相同的克隆改变。另外37%的复发病人表现为明显的LOH位点的改变表明复发时已出现异常克隆改变。两者虽结果不尽相同但都表现出候选基因的LOH表明候选抑癌基因的缺失在儿童ALL的复发中起到了至关重要的作用。

TELJAK2基因与ALL染色体t(9; 12) (p24;p 13)易位TEL基因的336氨基末端融合于JAK2的318羧基末端形成T ELJAK2融合基因主要发生在儿童T细胞白血病。 TELJAK2基因编码TELJAK2蛋白它对白细胞介素3依赖性Ba/F3造血细胞系发挥持续作用使其转化为白细胞介素3非依赖性Ba/F3造血细胞株造成该细胞系的持续增殖19 。这可能因TEL HLH结构域为JAK2的激酶结构域提供了二聚体化界面从而使JA K2不依赖配体而激活引起S T AT家族的DNA结合活性的持续存在造成造血细胞的恶性转化。体外动物模型显示 TELJAK2转基因小鼠及其转基因后代于422周均发展为CD8+T细胞白血病该类型白血病为白血病细胞呈高侵入性的克隆性疾病。

2.2 TEL基因与急性粒细胞白血病

TELABL基因与急性粒细胞白血病t(9; 12) (q34;p 13)易位是少见的白血病染色体结构畸变见于急性未分化型髓细胞白血病、非典型慢性粒细胞白血病aCML和ALL。该易位使TEL基因与正常位于9 q34上的ABL基因发生融合形成TELABL嵌合基因20 。 ABL蛋白是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶 由TEL的HLH结构域和ABL的酪氨酸蛋白激酶活性域融合而成 TEL的HLH结构域促使ABL激酶寡聚化从而使ABL激酶激活。 TE LABL可使Ba/F3细胞获得I L3非依赖生长特

性并能转化原代小鼠骨髓细胞和Ra t 1纤维母细胞故较TELPDGFRβ有更强的转化能力。 PEETE等9在1例ALL病人发现t 9; 12(p24;p 13)易位形成一种新的融合基因TELJAK2。 TELJAK2的致白血病作用可能与TELPDGFR β一样是TEL的HLH结构域为JAK2激酶结构域提供了二聚化界面从而激活了JAK 2引起的。

MN1TEL基因与急性粒细胞白血病t 12;22 p13;q11易位见于AMLM1、 M4、 M7及MDS。该易位使22 q11上的MN1基因与TEL基因融合形成MN 1TEL融合基因 由于TEL基因的断裂点不同可产生两种融合基因。 TEL基因2号内含子断裂形成的Ⅰ型嵌合蛋白包含完整的TELHLH结构域和ETS结构域 当断裂点位于内含子3时形成的Ⅱ型嵌合蛋白含有断裂的TEL HLH和完整的ETS结构域。 由此表明 TEL HLH结构域在MN1TEL介导的白血病发生中并不重要而由ETS DNA结合结构域发挥主要作用。 MN1 TEL融合基因编码的嵌合蛋白作为异常转录因子使正常由TEL控制的基因出现调节异常而致细胞转化是白血病发生的原因。另一种与MN 1TEL结构类似的融合基因是t(4; 12) (q 11 q 12;p 13)所致的BTLTEL基因见于AMLM0型白血病。

T ELA RG基因与急性粒细胞白血病AMLM3和AMLM4E0病人可发现由染色体t(1; 12) q25;p 13易位形成的TELARG融合基因 ARG基因

即ABL Related Gene又称ABL2基因是与cABL同属Abelson家族的非受体酪氨酸激酶在TK、 SH2和SH3结构域具有高度的同源性。

2.3 TEL基因与慢性白血病

(5; 12) (q31 ;p13)染色体t(5; 12)易位见于嗜酸细胞增多型慢性粒单核细胞白血病CMML和aCML易位使TEL基因与位于5q31的PDGFR β基因融合即形成TELPDGFR β融合基因。 TELPDGFR β 引起白血病转化的机制在于激活PDGFR β激酶依赖的信号转导途径。单纯的TELPDGFR β是否足以引起细胞的恶性转化尚不肯定可能还需要其他的遗传学改变才能引起细胞的充分转化。临床上以各个不同阶段的嗜酸细胞增多和显著的骨髓纤维化为特征最后均发展为急性髓细胞白血病预后差。 BOURGEADE等5证实 M yc的转录激活对TELPDGFR β发挥细胞转化作用是必需的。类似的易位还有t 6; 12中的TELSTL和t(12; 15) (p 13;q25)中的TELTRKC这些融合基因都有一个共同的特点 即TEL保留其HLH结构域并位于融合基因的5′端编码酪氨酸激酶的基因往往位于融合基因的3′端而且激酶活性区仍然完整。当TEL的HLH结构域缺失后激酶就不能被激活。推测TELH LH结构域介导两相邻受体二聚体化使激酶不依赖配体而激活通过信号传导途径作用于相邻的转录因子和靶基因造成细胞的恶性转化可能是这一类白血病共同的发病机制。 t(9; 12) (q34;p13)易位形成TELABL融合基因亦在慢性髓细胞性白血1期王海燕谭齐贤TEL基因与白血病89病C ML病人中被发现。 CML的病程发展总是经历慢性期、加速期和急变期采用PCR技术检测其不同时期多个位点的微卫星的遗传不稳定性(MS I)和LOH可探索CML急变的原因并为临床治疗与病情监测提供帮助。有学者选择11、 18号及12号染色体TEL基因附近的位点检测CML 17例结果显示CML在加速期检出MSI的频率

7/9明显高于慢性期1/8 且2个以上位点的MS I占57. 1%

4/9 并观察到有多个位点的MS I的加速期病人易在较短的时间内

发生急变。说明MS I可能参与CML由慢性期转向急性期的演变。

2.4 TEL基因其他易位与白血病

TEL基因在白血病的发生中起重要的作用但TEL基因易位通过不同的分子机制引起白血病发生机制尚不完全清楚。其他TEL基因易位发生较少如t(5; 12) (q31 ;p13)  t(6; 12; 17) (p21;p13;q25) t(7; 12) (p15;p13)  t(7; 12) (p12;p13) t(7; 12) (q36;p13)t(12; 13) (p13;q12)易位分别在伴有明显嗜酸性粒细胞增多的C ML、儿童AM L、 MDS、 A LL及非何杰金淋巴瘤病人中检测到。 12p 13的断裂点多发生在TEL基因5′端上游外显子编码的HLH结构域处。

3 问题与展望

经过数年的努力对TEL基因在白血病发病机制中的作用做了大量的研究为阐明白血病的发病机制打开了一扇光明之门然而TEL基因仍给我们留下许多问题。如TEL基因的分子机制是什么如何抑制AML1调控基因的表达能否通过抑制激酶活性而进行白血病治疗这些问题的解决将有助于深入了解TEL相关白血病的发病机制并为临床的治疗提供新的思路。

参考文献

1 LODAKA I STARZA R L BAE M et al . Fluorescencein situ hybridization characterization of new tralocation