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-1-中国科技论文在线TGF-β1/β-catenin/RhoGTPases调控细胞迁移-分化时相的研究进展#邵美瑛1,2,王凤明1,2,程然1,2,胡涛1,2**基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金(20070610056);高等学校博士学科点专项科研基金(20090181110089);国家自然科学基金(30973322);国家自然科学基金(81000429)作者简介:邵美瑛(1983-),女,博士研究生,主要研究方向:牙髓-牙本质复合体再生的信号调控网络通信联系人:胡涛(1967-),男,教授,主要研究方向:牙髓-牙本质复合体再生的信号调控网络;牙菌斑生物膜降解的分子机制.
E-mail:acomnet@263.
net(1.
四川大学华西口腔医学院;2.
口腔疾病研究国家重点实验室,成都610041)摘要:组织损伤修复涉及细胞凋亡、增殖、迁移、分化、胞外基质的合成与降解等一系列病理生理过程,而复杂的信号网络系统是修复信号启动与结局的分子开关.
TGF-β1、β-catenin、RhoGTPases是促进组织自我更新、维持组织生长发育及内环境稳定的关键信号分子,是决定细胞命运的关键信号群.
研究它们在细胞损伤修复,特别是迁移-分化过程中的调控机制对发育生物学及再生医学领域具有深远意义.
关键词:迁移;分化;TGF-β1;β-catenin;RhoGTPases中图分类号:请查阅《中国图书馆分类法》Advancementofcross-talkbetweenTGF-β1/β-catenin/RhoGTPasesonregulatingcellmigration-differentiationphaseSHAOMeiying1,3,WANGFengming1,3,CHENGRan2,HUTao1,3(1.
WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity;2.
WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041;3.
StateKeyLaboratoryofOralDisease,Chengdu610041)Abstract:Tissuerepairofinjuryinvolvesinseriesofpathophysiologicalprocess,includingcellapoptosis,proliferation,migration,differentiationandextracellularmatrixremodeling.
Complicatedsignalnetworksystemactsasaprecisemolecularswitchduringperiodsofbeginningsandendings.
TGF-β1,β-cateninandRhoGTPasesmakekeycontributionstocellfatedetermination,viaregulationoftissueself-renewalandmaintenanceoftissuedevelopmentandhomoeostasis.
Understandingonregulatorymechanismsofcellrepair,especiallyforcellmigrationanddifferentiation,isoffar-reachingsignificancefordevelopmentalbiologyandregenerativemedicine.
Keywords:migration;differentiation;TGF-β1;β-catenin;RhoGTPases0引言组织损伤修复涉及细胞迁移、分化等一系列复杂的病理生理过程,该过程有赖于信号分子和信号传导通路的调控,转化生长因子β1(TGF-β1)是目前研究最深入、最重要的信号分子,是细胞凋亡、增殖、迁移、分化、胞外基质合成与降解的重要调节因子,研究表明R-Smads参与TGF-β1的下游信号转导过程,TGF-β1通过Smad蛋白与多种信号通路,特别是Wnt/β-catenin、RhoGTPases交互作用协同调节细胞的生物学行为.
本文就TGF-β1、β-catenin、RhoGTPases在细胞迁移、分化过程中的调控作用作一综述.
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cn-2-中国科技论文在线1TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin、RhoGTPases三种信号传导通路的特点及作用机制1.
1TGF-β1/SmadTGF-β1属TGF-β超家族成员,是调节组织生长发育、细胞命运和免疫功能的重要信号分子.
研究表明Smad蛋白是目前发现的唯一的TGF-β受体(TβR)的胞内激酶底物,能将胞外信号转至胞核继而调控靶基因的表达.
其参与TGF-β信号转导机制为:与TGF-β结合的TβRⅡ转磷酸化TβRⅠ,活化后的TβRⅠ通过L45环磷酸化Smad2/3,活化后的Smad2/3与介导蛋白Smad4结合形成异二聚体,将TGF-β信号转导至胞核调控基因转录[1].
1.
2Wnt/β-cateninWnt信号是胚胎发育与组织修复过程中调控细胞增殖、迁移和分化的关键信号网络.
目前认为主要存在以下3个分支:经典Wnt信号通路(thecanonicalpathway)、Wnt/PCP通路(planarcellpolaritypathway)以及Wnt/钙离子(Wnt-Ca2+)通路[2].
其中经典Wnt信号通路(亦称Wnt/β-catenin)在维持组织内环境稳定、促进细胞自我更新方面发挥重要作用.
β-catenin是Wnt/β-catenin通路中的重要信号传递子,其在胞质中的稳定、积累和进核是信号作用得以发挥的关键步骤[3].
β-catenin参与经典信号通路的转导机制为:Wnt蛋白与Frizzled蛋白及LRP5/6结合后,导致胞质内散乱蛋白(Dvl)磷酸化,从而抑制糖原合成激酶(GSK)的活性,致β-catenin不会被泛素化修饰,而从复合体解离,在胞质中积聚、进核,在细胞核内与DNA结合蛋白TCF/LEF结合,发挥基因调控作用[2,4].
1.
3RhoGTPasesRhoGTPases是许多膜表面受体的下游效应蛋白,在细胞信号转导通路中作为信号转换器,产生多种生物学效应,对细胞骨架运动、细胞形态构建、细胞-基质黏附、基质重塑、细胞周期、基因转录、细胞迁移等方面起重要调控作用[5-6].
近来研究表明:Y27632-Rho连接激酶(Rho-associatedkinaseROCK)抑制剂作用于胚胎干细胞,会抑制干细胞的凋亡而维持其多潜能性,推测Rho/ROCK信号途径亦参与细胞命运的调控[7].
目前,Rho家族研究最为广泛的是Rac1、Cdc42、Rho,它们能够刺激细胞周期和DNA的合成,参与Rac介导的转化,是调节细胞迁移的关键信号分子.
Rac1调节细胞片状伪足的形成及胞体的前行运动;Cdc42调节丝状伪足的形成,决定细胞的运动方向[8];Rho调节肌动蛋白的重组、细胞骨架的收缩、黏着斑的形成及迁移细胞尾部的解离运动[9].
2TGF-β1、β-catenin、RhoGTPases信号通路间的交互应答2.
1TGF-β1与Wnt/β-catenin信号通路间的交叉对话TGF-β1与Wnt/β-catenin通过调节干细胞的自我更新来维持组织内环境的稳定性[10-11],转基因小鼠的全球基因组表达谱分析显示TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin信号通路存在交叉重叠[12],他们相互关联的分子机制表现如下:TGF-β1促进细胞合成和分泌Wnt蛋白.
在胞浆中,TGF-β1促进Cadherin/β-catenin复合体释放β-catenin,调控细胞的粘附与迁移[13];通过下游信号分子Smad3激活β-catenin信号,促进β-catenin核转位.
在胞核内,Smad3与转录复合体(LEF1/TCF/β-catenin)相互作用共同调节靶基因的活性,调控细胞的生物学行为[14].
在伤口愈合过程中,TGF-β1介导的成纤维细胞增殖、迁移依赖于β-catenin表达活性的http://www.
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cn-3-中国科技论文在线强弱,而且稳定表达的β-catenin可以纠正Smad3缺乏导致的伤口愈合机能低下,说明β-catenin与TGF-β1之间的相互作用对组织损伤修复起着非常重要的作用[15].
另外,研究表明TGF-β1/Smad3与Wnt/β-catenin信号通路的共激活可以协同调节间充质干细胞细胞的转录活性从而影响细胞的增殖、迁移和分化[16-18].
2.
2TGF-β1与RhoGTPases信号通路间的交互串话细胞迁移是多种细胞因子和信号同路共同作用的结果,对组织发育、损伤修复及免疫监督发挥重要的作用.
细胞迁移主要涉及以下四个步骤:1)细胞前端伸出片状或丝状伪足;2)与胞外基质作用,形成黏着斑维持细胞的伸展状态;3)肌动蛋白、肌球蛋白调节胞体收缩促进细胞的前行运动;4)尾部与基质解离并将尾部缩回.
上述过程的演变依赖于微丝骨架的聚合、解聚与重组[6].
研究证实RhoGTPases,特别是Rac1、Cdc42、RhoA是微丝骨架动力学的重要调节子,对真核细胞的迁移运动起着关键的调控作用[19].
此外,TGF-β1对细胞骨架的改建亦发挥重要作用,TGF-β1通过调节胞膜骨架成分影响细胞的分化,迁移与粘附[20-21].
近年来,学者们研究发现TGF-β1信号途径参与F-肌动蛋白的重组、通过破坏细胞间接触,增加黏着斑的形成调节细胞骨架改建[22].
TGF-β1所介导的细胞形态学改变借助于Rho/ROCK信号通路的调控作用来完成[23].
α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)富含于应力纤维及黏着斑中,通过诱导细胞骨架的重组,增加细胞收缩活性从而促进细胞的迁移[24].
研究表明,Rho/ROCK信号通路参与调节α-SMA启动子基因序列[25].
TGF-β1能够诱导多种细胞中α-SMA基因的表达[26],表达活性的强弱接受Smad3蛋白[27]及Rho/ROCK信号通路的双重调节[28],但是其交互作用的分子机制仍未明确.
可见,研究TGF-β1与Rho蛋白信号传导通路间的交叉串话对阐明细胞迁移机制起着非常重要的作用.
2.
3RhoGTPases与Wnt信号通路间的相互应答Wnt信号是生物进化过程中高度保守的信号群,通过维持干细胞的多潜能性来影响细胞的分化,而胞膜骨架的改建是细胞分化的前提与基础.
因此探讨RhoGTPases与Wnt信号通路间的相互作用便成为细胞生物学研究的一个热点问题.
研究表明,Wnt/PCP通路,通过激活Dsh下游区—Rac、Rho、Cdc42等,激活JNK,调控细胞极性、纺锤体定位和细胞骨架重排;Wnt/钙离子通路,通过G蛋白活化磷脂酶C(PhospholipaseCPLC),激活蛋白激酶C(ProteinkinaseCPKC),调节胞内Ca2+释放,与Rho蛋白协同调控细胞运动和细胞粘着性[29].
对于经典Wnt信号通路与Rho蛋白相互应答的分子现象表现如下:活化的β-catenin与Rho共同调节鼠胚胎间充质干细胞基因的转录活性[30];Rac1和β-catenin协调作用,促进成骨细胞的分化[31];采用Rho激活剂-溶血磷脂酸(lysophosphatidicacidLPA)刺激结肠癌细胞,影响β-catenin介导的细胞增殖率[32];采用激活剂-Tiam1刺激结肠癌细胞,可以增强β-catenin/TCF及靶基因的转录活性[33];另外,Rac1可以通过激活Jun氨基末端激酶(JNK)途径促进β-catenin的核转位,调控靶基因的表达[31].
可见,Rho蛋白在Wnt经典信号转导过程中扮演重要角色.
3展望细胞的迁移与分化是多种信号网络系统共同作用的结果,揭示其相互作用的分子机理有助于阐明组织损伤修复的调控机制和寻求有效诱导组织修复再生的治疗策略.
微丝骨架的http://www.
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cn-4-中国科技论文在线重组对细胞迁移与分化起着非常重要的作用.
RhoGTPases调节微丝骨架动力学,经典Wnt信号通过调节微丝结构影响细胞的形状和方向,TGF-β1参与细胞骨架的改建[34].
因此,我们推测TGF-β1、β-catenin、RhoGTPases信号通路间相互作用共同调控胞膜骨架的重组从而影响细胞的迁移-分化时相,其交互作用的具体机制有待于进一步阐明.
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cn-6-中国科技论文在线以下为系统生成表格,切勿修改表格内容.
项目基金高等学校博士学科点专项科研基金(20070610056);高等学校博士学科点专项科研基金(20090181110089);国家自然科学基金(30973322);国家自然科学基金(81000429)中文作者邵美瑛;王凤明;程然;胡涛英文作者SHAOMeiying;WANGFengming;CHENGRan;HUTao中文工作单位四川大学华西口腔医学院;口腔疾病研究国家重点实验室,成都610041;四川大学华西口腔医学院;口腔疾病研究国家重点实验室,成都610041;四川大学华西口腔医学院;口腔疾病研究国家重点实验室,成都610041;四川大学华西口腔医学院;口腔疾病研究国家重点实验室,成都610041英文工作单位WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity;StateKeyLaboratoryofOralDisease,Chengdu610041;WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity;StateKeyLaboratoryofOralDisease,Chengdu610041;WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041;WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity;StateKeyLaboratoryofOralDisease,Chengdu610041通信联系人胡涛作者邮箱shaomeiying@yahoo.
cn;dr.
fmwang@gmail.
com;;acomnet@263.
net作者电话028-85502254;;;028-85502415作者手机15882476629;;;13980891100作者简介邵美瑛(1983-),女,博士研究生,主要研究方向:牙髓-牙本质复合体再生的信号调控网络;王凤明(1979-),男,讲师,主要研究方向:牙髓-牙本质复合体再生的信号调控网络;;胡涛(1967-),男,教授,主要研究方向:牙髓-牙本质复合体再生的信号调控网络;牙菌斑生物膜降解的分子机制作者邮编610041;;;610041作者地址成都市武侯区人民南路三段14号;成都市武侯区人民南路三段14号;;成都市武侯区人民南路三段14号http://www.
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