噻唑抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺改进（医疗卫生论文）

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文档信息

抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺改进

目录

1实验部分

2 4-噻唑烷二酮的制备合成方法参照文献[7]进行

5-(6-羟基-2-萘亚甲基)噻唑烷-2

5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-亚甲基]-噻唑烷-2

2讨论

正文

作者 孙良鹏吴艳玲郑光浩朴虎日

摘要 目的优化化合物MCC的合成工艺.方法以6-羟基-2-萘甲醛为原料经Knoevenagel缩合反应、 Wi lliamson成醚反应及催化氢化反应合成得到目标化合物. 结果中间体及产物的结构经IR 1HNMR和MS确证总产率为%. 结论合成工艺反应条件温和操作简便反应可控性好适合于工业生产

关键字化学药物;糖尿病;合成

Improvement of synthesis of novel antidiabetic agent MCC-

555

SUN Liang-peng WU Yan-ling ZHENG Guang-hao PIAO Hu-ri *(Yanbian Univeity College of Pharmacy Yanji133000 JilinChina)

ABSTRACT:OBJECTIVE To synthesize the compound MCC-555thatpossessing antidiabetic MCC-555was synthesized using6-

Hydroxy-napthalene-2-carbaldehyd through Knoevenagelcondeation reaction Williamson reaction and hydrogenationThe structures of intermediates and target compound weredetermined by IR 1 H-NMR and total yield %.CONCLUSION Asimple and easily controlled process for synthesis of MCC-555was words: chemisty pharmaceutical;diabetesmellitus;synthesis

MCC-555(1)化学名为5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-甲基]-噻唑烷-

2 4-二酮体外实验结果表明它为PPARα/γ双重激动剂可改善Ⅱ型糖尿病患者对胰岛素的抵抗性具有较强的降低血糖及血脂作用副作用小安全性高[1] .实验结果表明 口服MCC-555后其降低血糖效应呈剂量依赖性作用强于曲格列酮和吡格列酮可成为新的糖尿病治疗药物.MC C-

555由日本Mitsubishi制药公司开发现正处于Ⅱ期临床研究

[2] .Hiroshi等[3]报道的它其合成方法是以6-羟基-2-萘甲醛为起始原料经Knoevenagel缩合反应及Wi lliamson成醚反应、催化氢化反应制备而成总产率为62%.Hiroshi等[3]提出 5-[6-(2-氟-苄氧

基)-萘-2-亚甲基]-噻唑烷-2 4-二酮(4)合成所用反应体系为N aH/DMF或BuOK/DMSO该方法收率低后处理复杂且要求在无水无氧条件下进行反应增加了其难度不适合于工业化生产.本实验改用相转移催化剂四丁基溴化铵/甲苯体系[4] 催化氢化过程改用二氧六环-甲醇混合液(5 ∶ 1)为催化剂[5 6] 改进工艺后合成路线如下:

1实验部分

主要仪器和试剂熔点用X-5型显微熔点测定仪测定;氢谱用bruker AV-300型磁共振仪测定 以氘代氯仿为溶剂 以TMS为内标物;质谱用HP 1100LC/MS 1946A型质谱仪测定;层析硅胶系为青岛海洋化工厂出品.本实验所用试剂均为AR级或CP级. 实验步骤

2 4-噻唑烷二酮的制备合成方法参照文献[7]进行。

5-(6-羟基-2-萘亚甲基)噻唑烷-2 4-二酮的合成在带有回流分水器装置的三颈瓶中加入化合物(2) ( 20mmol)  2 4-噻唑烷二酮(20mmol)和甲苯100mL搅拌待全部溶解后加入催化量的六氢吡啶及冰醋酸在N 2保护下回流4h30min反应液在冰箱中冷冻过夜[8] ;过滤沉淀用乙醚淋洗沉淀真空干燥得浅黄色固体收率为%

5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-亚甲基]-噻唑烷-2 4-二酮的合成将化合物(3) ( 15mmo l)加入到20mL含氢氧化钠的水溶液中在70℃水浴中充分溶解备用.另取邻氟氯苄(18mmol)  四丁基溴化铵()  30mL甲苯混合升温至100℃时加入化合物(3)的

钠盐溶液控制反应温度为100℃剧烈搅拌2h 30min停止反应分出有机层用30mL80℃的水洗涤2次无水硫酸镁干燥过滤减压蒸馏除去甲苯及过量的反应物粗产品经硅胶柱分离洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(1 ∶ 3 V/V) 得浅黄色固体收率为%熔点为℃. 1 H-NMR(300MHz CDCl 3 )δ为(m 11H)  (s

2H) . IR(Kbr)  cm -1为3439(υ N-H ) ;2876(υ CH ) ; 1736(υC=O ) ; 1687(υ C=O ) . 5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-甲基]-噻唑烷-24-二酮的合成将化合物(4) ( 20mmo l)溶解于40mL二氧六环-甲醇(5 ∶ 1)混合溶液中移至反应釜内加入50g/L Pd-C() 通入氢气使压力升至升温至100105℃控制氢气压力为反应4h降温至60℃趁热过滤得澄清透明溶液减压蒸除溶剂得白色固体收率为%熔点为℃. 1 H-NMR(300MHz CDCl 3 )δ为(m 10H) (s 2H) (m 1H) (m 1H) (m 1H) . IR(Kbr)  cm -1为3437(υ N-H ) ; 1738(υ C=O ) ; 1686(υ C=O ) .MS(m/z) : (M + )

2讨论

改进工艺后原料易得成本降低操作简单、方便及安全且缩短了反应时间提高了产率 3步反应总收率为%.总之本合成工艺反应条件温和反应可控性好适合于工业生产。

[参考文献]

[1]黄莺张惠斌.以P PAR为靶点的抗糖尿病药物研究[J] .药学进展 2004 28(5) : 193。

[2]成峰沈建华.PPARγ激动剂的研究进展[J] . 中国药物化学杂志 2003 13(2) : 110。

[3] Hiroshi O Hiroki U Akira M et al. .Preparation andpurification of hypoglycemic and hypolipemic5-[6-(2-flu-orobenzyloxy)-2-naphthyl] methyl-2 4-thiazolidinedioneJ] .JP 2003 2: 13。

[4]王树清高崇朱石生等.苄基-2-萘基醚的相转移催化合成研究[J] .化学世界 2004 (5) :267。

[5] Lee JY Park WH Cho MK et al. .Design and synthe- sisof novel antidiabetic agents[J] .Arch Pham Res 2005

28(2) :142。

[6] Jeon R Park and biological activity of ben- zoxazolecontaining thiazolidinedione derivatives[J] .Arch Pharm Res

2004 27(11) : 1099。

[7]王绍杰张星一戚英波等. 2 4-噻唑烷二酮的合成[J] .中国药物化学杂志 2000 10(4) :291。

[8]雷琴广兵王宝兵等.罗格列酮的合成[J] . 四川大学学报(工程科学版)  2003 35(3) :107。

(延边大学药学院吉林延吉133000)

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