靶向给药系统研究进展

AdvancedonTargetingDrugDeliverySystem中南大学药学院药剂学系DepartmentofPharmaceutics,SchoolofPharmaceuticalScienceofCentralSouthUniversity姚瑶内容提要概述类别靶向性质量评价靶向性原理典型的靶向制剂靶向给药系统研究进展(AdvancedonTargetingDrugDeliverySystem)靶向给药系统(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)一、概述药物特定靶向区域选择性定位浓集:提高药效/降低毒副作用要求:定向、定量、定时选择性浓集定位于靶器官靶组织靶细胞细胞内载体局部或全身血液循环概述特点定位浓集,高效、低毒控制释药,血浓恒定顺应性提高理想的靶向制剂应具备的三大要素:定位浓集、控制释药、无毒可生物降解靶向给药载体类型:(1)脂质体(liposomes)(2)乳剂(emulsion)(3)微球(microspheres)(4)微囊(microcapsules)(5)纳米粒(nanoparticles)靶向给药系统(TargetingDrugDeliverySystem,TDDS)概述靶向制剂研究应用:细胞毒素药物药物稳定性低,溶解度小低吸收或生物不稳定性药物t1/2短,分布面广,缺乏特异性治疗指数低和生理屏障等TDDS研究进展首先由EhrlichP在1906年提出;随着分子生物学、细胞生物学、材料科学的发展---细胞水平、分子水平上了解药物的作用20世纪70年代末80年代初,开始比较全面研究TDDS---制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理1993年:、创办靶向制剂专业期刊"JournalofDrugTargeting"促进了靶向制剂的深入研究研究进展近三十年来,靶向制剂已成为医药领域研究热点:已有产品在临床研究和应用;国外已有数家专门从事TDDS研究公司;拥有专利产品;我国已首创了中药脂质体;在各种类型靶向制剂方面做了大量的研究工作二、靶向制剂分类靶向制剂最初的含义是指狭义的抗癌制剂,但是随着对于靶向制剂研究的不断深入,研究领域逐渐拓宽;目前从给药方式、靶向的动力源和靶向制剂的载体方式等方面都取得了突破性进展;广义的靶向制剂:包括所有具有靶向性的药物制剂TDDS分类:(1)载体的形态和类型:可分为微球、纳米粒、脂质体、乳剂、单克隆抗体偶联物等(2)靶向源动力:主动、被动靶向制剂牵制靶向制剂前体靶向药物(3)靶向性机理:生物物理靶向制剂生物化学靶向制剂生物免疫靶向制剂双重、多重靶向制剂等TDDS分类:(4)根据给药途径:口服给药、静脉给药、鼻腔给药、结肠给药、眼部给药等(5)根据靶向部位:肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、肿瘤组织靶向等1.
相对摄取率:与普通制剂比较2.
靶向效率:与非靶器官比较3.
峰浓度比:与普通制剂比较三、靶向性评价三个衡量参数:3.
1靶向性评价---相对摄取率re相对摄取率re:某器官或组织对靶向药物选择性re=(AUCi)p/(AUCi)SAUCi:第i个器官或组织的药时曲线下面积(AUCi)p:药物靶向制剂曲线下面积(AUCi)S:药物普通制剂曲线下面积re大于1表示药物制剂在该器官或组织中具有靶向性,re越大靶向效果越好;小于或等于1时表示药物制剂无靶向性;3.
2靶向性评价---靶向效率靶向效率:表示药物制剂对靶器官的选择性te=(AUC)靶/(AUC)非靶(AUC)靶:表示靶器官/组织药时曲线下面积(AUC)非靶:非靶器官/组织的药时曲线下面积te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官更具有选择性;te值越大,选择性越强;3.
3靶向性评价---峰浓度比Ce峰浓度比Ce:与普通制剂比较Ce=(Cmax)p/(Cmax)SCmax为峰浓度Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果:Ce值越大,表明改变药物分布的效果越明显四、靶向机理4.
1被动靶向(Passivetargeting)4.
2主动靶向(Activetargeting)4.
3牵制靶向(Diversionaltargeting)4.
4物理化学靶向(Physico-chemicaltargeting)4.
1被动靶向(passivetargetingpreparation)即自然靶向:药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官一般的微粒给药系统具有被动靶向性能微粒给药系统被动靶向机制:体内网状内皮系统(RES)中吞噬细胞,将一定大小的微粒作为异物而摄取,较大的微粒由于不能滤过毛细血管床,而被机械截留于某些部位.

根据微粒大小自然分布:粒径:>7um肺毛细血管机械截留12m微球被一级毛细血管网所截获直径更小的微球能到达毛细血管末梢提高靶区药物浓度,降低体循环中药物浓度,可提高药物的治疗指数---达到栓塞和靶向性治疗双重效果微球(Microspheres)靶向性---主动靶向:磁性微球免疫微球结合细胞特异性配体微球表面修饰上市产品:亮丙瑞林缓释微球阿霉素磁性微球奥曲肽微球等微球(Microspheres)毫微粒(Nanoparticle/Nanopellet)典型的靶向制剂毫微粒(纳米粒):---是一类由天然或合成高分子材料为载体形成的载药固态胶体微粒,粒径大小介于10~1000nm;药物可溶解、吸附或包裹在材料中类别根据材料和制备工艺的差异分为:纳米球(毫微球,nanospheres)---基质骨架纳米囊(毫微囊,nanacapsules)---药库膜壳型特点:(1)易于表面修饰以提高包封率和改变分布状态,达到主动靶向目的,提高药物在体内作用的选择性;(2)稳定性较好,便于加热灭菌和贮存;(3)材料适宜,生物相容性好,毒副作用小;(4)单抗与药物连接的免疫毫微囊载药量大、可供运载的药物范围广;(5)粒径小,有利于药物对生物膜的透过,适于透皮吸收及胞内靶向;纳米粒(nanoparticle,NP)当药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性---其分布过程依赖于载体的理化特性被动靶向纳米粒iv:被网状内皮系统单核巨噬细胞摄取主要分布于肝(60%~90%脾(2%~10%肺(3%~10%骨髓(﹤50nm)炎症部位富集(血管通透性增加)﹤500nm载体材料/表面性质改变时间NP靶向性纳米粒口服NP口服后被胃肠道中的淋巴集结(peyer'spatches)摄取---淋巴定向性100nmNP可进入小肠粘膜固有层在淋巴结中富集,摄取率比其余粒子高出15~250倍如果粒径太大,易被小肠的上皮所截留,进入该组织的几率降低NP靶向性---被动靶向口服纳米粒口服给药纳米粒特点:(1)提高难吸收药物的口服生物利用度;(2)增加蛋白类药物活性,疫苗口服递药;(3)控制药物释放;(4)减少药物对胃肠黏膜的刺激;(5)提高药物在胃肠道内的稳定性修饰纳米粒---主动靶向半乳糖修饰:易被肝实质细胞摄取甘露糖修饰:被K细胞摄取抗体修饰:使纳米粒与特定抗原细胞结合,提高其专属靶向性特异性配体修饰PEG等亲水性物质修饰---延长循环时间磁性纳米粒:可利用外加磁场而具有特定位置靶向作用纳米粒应用:靶向和定位给药黏膜吸收治疗抗生素类药物治疗细胞内感染蛋白质多肽控释基因治疗------是一种性能优良、具有广阔前景的新型治疗系统纳米粒给药系统已成功应用于:①癌症治疗:②胞内感染:提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内致病原感染疗效③应用于口服多肽、蛋白制剂:可防止药物在消化道失活,提高生物利用度④眼或鼻用粘膜给药:如普通滴眼剂消除半衰期仅1~3min因粘附于结膜/角膜,延长药物作用时间肿瘤靶向肿瘤细胞的特点:---吞噬能力较强---组织通透性大静脉给药纳米粒可在肿瘤内输送,从而提高疗效,减少给药剂量和毒性反应被动靶向性:-﹤100nm的纳米粒,能够通过肝部不连续上皮,到达肝薄壁细胞组织,能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内-通过内吞进入细胞,避免细胞膜上Pgp作用;-肿瘤血管壁对纳米球有生物粘附性;纳米粒靶向性应用阿克拉霉素A-氰基丙烯酸异丁酯纳米粒:体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿克拉霉素A主动靶向免疫调节剂纳米囊:体内外实验证实其抗转移瘤的作用比游离状态制剂更有效栓塞化疗:阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒-碘油乳剂,具有良好的肝靶向性、缓释性及生物可降解性磁性纳米粒肿瘤靶向一些微生物可透过细胞膜在细胞内生长繁殖引起病变---胞内感染,如白色念珠菌、伤寒沙门菌、单核细胞增多性李斯特菌、病毒等.
游离抗生素药物-进入感染细胞局限性:抗生素胞内活性降低、浓度有限胞内渗透性差胞内细菌处于静息或蛰伏状态,持续长时间不分裂胞内感染-抗生素纳米粒给药系统抗生素-纳米粒:通过内吞/融合途径将药物带人细胞,提高药效;抗生素包封后,改变了其药代动力学:增加血浆半衰期和AUC值,降低了表观分布容积---允许增加最大耐药剂量,提高治疗指数;降低毒药物副作用:如:抗结核药、氨基糖苷类的肝、肾毒性;其他抗生素的不同副作用等胞内感染-抗生素纳米粒给药系统例:氨苄青霉素聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒对鼠沙门菌病的抗菌效应增加120倍纳米粒可提高药物体内捕获、滞留和生物利用度超结构自动放射摄影术显示:所载氨苄西林能影响细菌壁并通过扩散穿过细胞而作用其它抗菌素:如两性霉素B、庆大霉素、丁氨卡那霉素纳米粒等胞内感染-抗生素纳米粒给药系统细胞内靶向---基因治疗一些特殊的纳米粒还可以进入细胞内结构,从而达到基因治疗的目的利用纳米技术可使DNA通过主动靶向定位于细胞将质粒DNA浓缩至50~200nm并带上负电荷,有助于其对细胞核的有效入侵;插入位点影响因素:---取决于纳米粒子的大小、结构和表面性质纳米粒的靶向性纳米粒靶向应用血管内靶向聚乳酸-乙醇酸(PLGA)包载抗细胞增生药物细胞松弛素B的生物降解性纳米球研究表明:载药纳米球可穿透结缔组织并被靶部位的血管壁吸收,可用介入方法将NP导入血管内病灶部位:---在血管局部组织内缓慢释放药物,维持长期局部有效药物浓度,达到有效治疗心血管再狭窄及其他血管疾病的目的载药纳米粒脑靶向---机理:⑴纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或连接聚乙二醇或其衍生物,减少与网状内皮细胞膜的亲和性,避免吞噬,提高对脑组织靶向性如:阿霉素毫微粒以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍.

---被覆吐温80可抑制泵出系统尤其P-糖蛋白的作用,增加脑内药物分布纳米粒的靶向性---脑靶向载药纳米粒脑靶向:⑵纳米粒可能以胞吞(endocytosis)形式进入上皮细胞然后释放药物进入脑组织;---最近Alyautdin等已证实包有吐温80毫微粒是以细胞内吞方式进入脑中⑶载药纳米粒可跨膜(transcytosis)通过上皮细胞层⑷纳米粒可导致上皮细胞间的致密连接开放,使药物能以游离形式/与纳米粒连接形式穿透致密连接;⑸纳米粒被吸附于毛细血管壁,保留在脑毛细血管血液中数量增加,形成局部浓度梯度,促使跨膜转运;⑹表活剂溶解上皮细胞膜脂质,导致膜流动性增加;载药纳米粒脑靶向:受体介导的脑靶向---主动靶向(receptormediateddeliverysystem)血-脑屏障内皮细胞上有大量受体,通过克隆其特异性抗体,并以之为药物载体,可实现药物的脑内转运目前研究发现血-脑屏障转运系统有:己糖转运系统氨基酸转运系统载体介导的多肽转运系统脑血管转运系统等单克隆抗体导向脑靶向脑毛细血管内皮上具有丰富的转铁蛋白受体,可介导转铁蛋白的内吞:利用转铁蛋白受体(OX-26),把神经生长因子(NGF)连到鼠源性转铁蛋白受体抗体上,实现了神经生长因子脑内转运脑靶向前体药物将药物进行结构修饰,增加其脂溶性使易于穿透BBB进入中枢系统,然后修饰基团水解释放出原药.