生堡壅陵匿堂筮盛!塑!生!!旦箜丝鲞埴型垦堕翌』旦塑丛鲤,盟!!!!坚!!鲤!,!丛生!,量!PP!!!堡坠

703hh.com  时间:2021-04-09  阅读:()
临床试验中适应性设计研究进展颜虹夏结来于莉莉一、"适应性设计"的概念及其含义适应性设计(adaptivedesign)是指在试验开始之后,在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下,依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案,从而及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设,从而减少研究成本,缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称[IdOl.
其中,研究方案中可进行调整的内容包括随机化分配方案、检验假设、样本量、劣效处理组的取舍、检验统计量以及结局变量等方面.
因为其所具有的灵活性和可调整性,又被称为可变性设计(flexibledesign)、自适应设计(self-design)以及内部预试验设计(internalpilotdesign)等¨卜16J.
所谓内部预试验主要是针对我们通常意义上所讲的外部预试验(externalpilotdesign)而言,前者与研究主体(后继研究)连为一体,而后者则与研究主体完全分离.
外部预试验适合于研究目的的改变,而内部预试验偏向于试验设计各项参数的调整,故与适应性设计意义相通.
适应性设计与序贯设计既有区别又有联系.
类似于传统序贯设计与成组序贯设计,适应性设计也可分为单阶段适应性设计与多阶段适应性设计【173;序贯设计根据有无事先确定样本量又分为开放型序贯设计与闭锁型序贯设计,适应性设计也可有如此的分类.
目前最受研究者关注的是闭锁型两(多)阶段适应性设计.
下面以两阶段适应性设计为例简单介绍一下适应性设计的设计思想与操作路线.
图1为两阶段适应性设计的示意图.
其中,P,为根据第一阶段的试验资料作期中分析以后得到的P值;IX.
、IX.
分别为试验设计之初确定的早期拒绝和接受的概率,H.
.
为第一阶段的检验假设.
若P.
≤IX.
,则拒绝H…结束试验;若Pl>of.
.
,则接受H0.
,同样结束试验.
若仪.
0,以≤1/2的几率P分配至A组,以1一P的几率分配至B组.
将上述操作原则记为BCD(p).
显然,BCD的目的在强迫实验达到平衡,但又保持一定程度的随机性.
当D0,故BCD(P)均以几率P分配下一患者至B组.
但在情况(1)下,不平衡性非常严重,而亟需补充受试者至B组.
而情况(2)时,不平衡性不太严重,可以更多地考虑分配的随机性.
因而对于上述两种情况,使用同一几率P显然不合理.
同时,D值远非衡量组间样本量不平衡性的最佳工具,例如:(1)A组2人,B组0人;(2)A组20人,B组18人.
两者同有D=2,但(1)的不平衡性显然比(2)更为突出.
此问题的根源在于BCD没有将已分配的人数n和D值大小进行综合考虑.
从统计学的观点来看,当n增加时,平衡性的重要性就会减低.
因此,对于BCD进行的改良可采取让P同时依赖于n和D两者的取值的方案.
此BCD的改良方案即适应性偏倚硬币设计(adaptivebiasedcoindesign,ABCD).
令D.
为分配n次之后,A组人数与B组人数之差.
令p(分配到A组的几率)为D/n的非递增函数,其取值界于0到1之间,且对称于(0,1/2).
如此定义的P值可以迫使极端不平衡或小样本试验的情形趋于平衡(以后称之为小额平衡性),且当n渐大时,设计趋于完全随机.
显而易见,BCD(P)和完全随机设计均为ABCD的特例.
Eisele(1994年)、Eisele和Woodroofe(1995年)mo提出了用于实现反应变量一适应性随机化达到最优比例的一种相对复杂的设计方法,称为双重适应性偏倚硬币设计.
设t为取值在[0,1]的函数,其满足以下几个条件:(1)t为连续分布;(2)t(a,口)=a;(3)£(口,6)为a的递减函数,b的递增函数.
为了达到最优的分配比例R+,R+(p)为未知参数0的函数,在有J一1个受试者完成试验后,以o(J一1)作为p的估计值,则第_『个受试者分配到A组的比例为:E(TjlFj-1):玎掣,Rm(卜…1(1)LJ'JM(_『一1)表示J—1个受试者中分配到A组的人数.
由此可见,对于这种方法,其操作的关键在于选择一个合适的t函数.
2.
非参数法:上述的反应变量.
适应性随机化方法均以某个参数模型和一个最优分配比例为基础而实现,由于模型所要求的条件复杂、计算过程繁琐,给这些方法的实际应用带来了很多的不便.
设计驱动型反应变量一适应性随机化是有别于参数法的另外一类为人们所广为采用的实现反应变量一适应性随机化的方法.
该类方法的基本思想是:在每一个受试者进入试验时,用一种简单、直观的原则来调整分配各种处理的概率.
尽管这些原则可能不像参数法那样能使得分配比例达到最优,但却因为其简洁、易行、便于理解的特点而受到众多研究者的青睐.
其中最为人们关注的当属广义Friedman's瓮模型,以及由它所扩展和简化而来的PW、RPW原则.
这些基于瓮模型的反应变量-适应性随机化方法统称为非参数法.
1)广义Friedman'S瓮模型:Athreya与KarlinM7J在1968年提出了广义Friedman'S瓮模型(thegeneralizedFriedman'Sammodel,简称GFU模型)作为用于实现反应变量.
适应性随机化的一种非参数方法.
其基本思想如下:矩阵L=(z………z.
x)代表放在瓮中的1,2,…,K种类型球(代表第1,2,…,K种处理)的初始数目,试验开始后,患者依次进入试验,当某个受试者需要随机化分配处理时,随机从瓮中抽取一个球并放回,如果所抽得的球是第i类球,则此受试者接受第i种处理.
设f为试验的反万方数据生堡堡堕医堂盘壶!
Q塑生!
!
旦筮丝鲞擅型垦丛坠』堕笪丛型:塑!
!
!
坚些塑塑!
:Y些丝,坠PEk望丝堕应变量,由为每个受试者完成试验并接受观察之后向瓮中所增加的第l,……K类球的数目,其中由为反应变量f的函数.
整个试验按照上述过程依次重复进行,直至所有受试者全部入组.
假定Z.
=(z扪……z旌)为第//,个受试者进入试验并被随机化时瓮中各类球的构成,此时此受试者被分到处理J=的概率为z耐/IZ.
l,其中Iz.
I=Xj'_-l删.
1979年Weiml在广义Friedman's瓮模型的基础上,提出了一种在包含K个处理组的临床试验中实施反应变量一适应性随机化的一条简易规则.
假定f为两分类反应变量,其取值包括成功和失败两个水平;如果某个受试者接受了i处理并且结局为成功,则在其后向瓮中依次增加d#=(K一1)艿i个J(J=1,……K)类球;如果该受试者结局为失败,则依次增加d.
=(1一&)个.
『(_『=l,……K)类球.
其中屯称之为Kroneckerdelta,其取值规则为:若i=,,6ff=I,反之,&=0.
此原则简单来讲就是对于包含K个处理组的临床试验,如果某一受试者接受第i个处理并且结局为成功,则之后向瓮中增加K一1个i类球,其他类不增加;如果该受试者结局为失败,则不增加i类球,其他各类球分别增加1个.
2)PW与RPW原则:对于两个处理组、观测结果为两分类指标的试验,Zelen在1969年提出了胜者优先的原则(play—the·winner,简称PW规则),又名乘胜追击法.
其基本思想是:临床试验中,某种处理的成功导致下一位受试者分配于此处理,某种处理的失败导致下一位受试者分配于另一处理.
PW原则最明显的缺点就是随机性不够,每一位受试者的结局均可用来获知下一受试者将会分配的组别,因而会导致试验产生选择偏倚;该原则的另一显著缺点就是每位受试者的分配必须等待上一受试者完成试验,如果试验观察周期较长则会导致在实际临床试验中无法应用.
美籍华人Wei等【49J1978年将GFU模型和PW规则相结合,提出了randomizedplay-the—winner规则(简称RPW规则),即随机化胜者优先规则.
这是近年来关于反应变量一适应性随机化方法研究中最受关注的一种方法.
关于此原则的具体操作描述大体包括以下几种:①RPW(U,a,b)一:试验开始时瓮中两类球数目均为u,如果从瓮中抽得A类球,就将受试者分配给处理A;如果抽得B类球,就将受试者分配给处理B,然后将球重新放回.
观察该受试者的结局情况,若该受试者分配到A处理且成功,则向瓮中增加a个A球;而如果该受试者分配到A处理且失败,则向瓮中增加b个B球;下一受试者进入试验时,再从瓮中随机取球,以决定该受试者分配给处理组A或处理组B.
②RPW(U,a,b)二啪捌1:试验开始时瓮中两类球数目均为U,但与"①"不同的是,若受试者分配到A处理且成功,增加a个A类球和b个B类球;若受试者分配到A处理且失败,则增加b个A类球,a个B类球.
③RPW(a,b):此原则中,a表示开始时瓮中每类球的数目;其他设置和操作同"①",若受试者分配到A处理且成功,增加b个A类球;若受试者分配到A处理且失败,增加b个B类球.
不难看出这一原则其实是当a=b时"①"中原则的特例.
此原则是目前最为常用的一种原则,其中参数设置一般为a=b=1.
RPW规则具有较强的灵活性,允许受试者反应变量的获得存在一定的延迟,从而大大提高了反应变量一适应性随机化方法的适用性.
3)三重瓮模型(ternaryurnmodel):另一种类型的用于实现反应变量一适应性随机化的瓮模型为三重瓮模型,由Ivanova与Flournoy【521在2001年提出.
假定试验结果为三分类变量,即有3种可能的结果A、B、c,从瓮中依次有放回地抽取一个球,以此确定受试者分配到哪一个处理组.
如果i处理组的观察结果为A,则向瓮中加一个i类别的球;如果i处理组的观察结果为B,则不加球;如果i处理组的观察结果为C,则从瓮中减一个i类别的球.
在此规则基础上,如果将观察结果缩减为两类,则将产生类似于RPW(1,1)原则的另外3种原则∞彤]:①DurhamandYu'S原则:若i处理成功,加1个i球;i处理失败,不加球;②BirthandDeath原则:若i处理成功,加1个i球;i处理失败,则移走1个i球;③Drop—the—loser原则:若i处理成功,不加球;i处理失败,则移走1个i球.
对于BirthandDeath与Drop—the—loser原则,当处理失败时将移走1个球,因此容易导致某种处理对应的球数可能减少为零.
为了避免这种情况的出现,Ivanova、Rosenberger及Durhalll介绍了附加球(immigrationballs)方法.
这种方法的基本思想在于向瓮中额外增加另一类球,此类球不与任何处理相对应.
因此瓮中将有K+1种球而处理只有K种.
其中额外增加的第K+1种球即为所谓的附加球.
如果第1……K种球被抽取到,则采用上述的几种分配原则进行分配处理;如果immigrationballs被抽取到,则放回该球且增加另外的K种球的数目.
3.
反应变量一适应性随机化注意事项与存在问题:相对于其他的随机化方法,反应变量一适应性随万方数据生垡亟堕医堂盘查型!
生!
!
旦筮丝鲞埴型£蝤!
』麴!
丛盟:盟唑些竺2塑!
:!
!
!
:丝:!
!
PP!
!
!
堡堕机化可能要求统计工作者与研究设计者花费更多的时间和精力.
一方面研究者需要切实考察采用此方法所需的条件是否满足,即其可行性如何;另一方面研究者需要提供充分的理由说服研究的合作者和申办方同意采用这种方法.
拟采用反应变量一适应性随机化设计的临床试验至少需要满足以下3个基本的假设:(1)有较大把握发现好的处理,也就是处理之间差异应该存在显著统计学意义;(2)疗效较好的处理没有长期或者短期潜在的毒副作用;(3)部分受试者主要评价指标的相关数据资料可以在随机分配大多数受试者之前获取.
上述各条假设,尤其是其中第"(2)"条,可能会妨碍反应变量.
适应性随机化方法在许多Ⅱ期临床试验中的应用.
因为在Ⅱ期临床试验前安全性评价一般尚未确立.
类似的,对于通过动物实验或Ⅱ期临床试验已发现存在某些短期或长期潜在毒副作用的新处理所进行的Ⅲ期临床试验,即使新处理有着比对照更好的疗效,亦不宜采用这种随机化方法,以避免让更多受试者在接受更好疗效的同时却不得不承担潜在毒副反应的风险.
有关学者建议在执行反应变量一适应性随机化时,采用疗效指标和安全性指标相结合的评价指标来进行随机化过程惭捌j.
然而这样的操作又必然会增加试验实施的繁杂程度.
两种指标的具体结合方法不仅仅是一个统计学问题,更是一个专业问题,目前关于此类随机化方法的临床试验尚未见有关的实例报道.
正如Fafies、Tamura与Andemen【620指出的一样,反应变量一适应性随机化在临床试验中的应用,相对于传统的随机化方法,要求申办方与各中心的研究者之间进行更多的交流,要以参与临床试验的各单位人员之间的通力合作为基础.
因为此类随机化方法不像传统方法那样可以一次产生固定的随机分配表,而其随机分配方案是一个不断更新的动态过程.
采用此随机化方法时,研究者必须与各中心及申办方进行及时有效的联系才能够为下一个受试者分配处理.
同时因为试验之初无法确定最终会分配到各个处理组的受试者数目,因此需要准备更多的备用药品.
此外,为保证试验顺利进行,还需要提供研究参与各方的高效联络机制,如24h在线的值班机构等.
三、样本量再估计临床试验的样本量大小通常取决于I类错误概率仅、lI类错误概率芦、临床有意义的处理差别6,以及主要评价指标的变异程度IT等因素.
在试验设计的初始阶段,除却I类错误概率a、lI类错误概率口可以指定以外,最小的有临床意义的处理差别6及主要评价指标的变异程度IT一般是未知的.
对于6和盯的估计一般是通过查阅以往的文献或实施一个小型的预试验来实现,而这样的估计结果往往会与实际情况存在较大的偏差而导致试验设计阶段所确定的样本量过大或过小.
样本量的过高估计将会导致研究成本增加、暴露于危险性处理的受试者数量上升,以及研究周期延长;而样本量的过低估计又会使得该样本量达不到预期的检验效能要求,从而增加假阴性结果的概率,继而可能导致整个试验的失败.
在试验过程中的各个阶段(期中分析点),对样本量进行再估计的出发点主要源于研究者对于试验之初的方差、处理效应、入选模式,以及受试者的依从性等方面的不确定性,而这些不确定的因素与整个试验的检验效能密切相关.
基于以上原因,研究者希望可以在试验过程中,利用试验的前期所得资料信息来更新最初的参数估计值,并在必要的情况下进行样本量的重新估算(samplesizel'e—estimation,SSR),从而保证以足够的检验效能达成研究的目标.
举例来讲,如果在试验开始时对于6的估计过于乐观,而依据试验前期获得的信息,发现实际的疗效差值小于最初估算的艿,此时如果按照最初估计的样本量进行试验很可能无法得出显著性结果.
但是另一方面,当前根据试验数据得到的疗效差值艿+依然足够大从而在临床上仍是显著的或者值得重视,此时宜根据艿+重新计算总的样本量并确定各个阶段的样本量.
某些学者指出,以样本量重新估算为特征的适应性设计与成组序贯设计的设计思想有所不同,此处通过以下的例子来进一步说明二者的区别.
假定有一平行对照临床试验,试验之初对于有临床有意义的处理差别6估计在[2,4]区间范围内,在其他各项参数确定的情况下(如均为a=0.
05,1一届=0.
90),当6=2时,估算得每组所需样本量为1051;当6=4时,估算得每组所需样本量仅为263.
由此不难理解,若试验设计开始时取8=2,则需要预先设计很大的样本量;若试验设计开始时取6=4,则有可能会因为实际的艿'2,满足早期中止试验的条件,则早期中止试验,从而节约样本量;而后者的设计思想基于发现较大的差别6=4,如果期中分析结果显示6A盯;,则认为此时的估计值与试验之初的估计值相差足够大,从而需要重新计算样本量.
将需要增加的样本量记为nA,可以用如下公式计算n^:%=min(∞,(盯i/一一1))*‰,其中∞为一个常数,其功能在于限制最大样本量的大小.
此时最终需要的总的样本量为n=‰+~.
毋庸置疑,当试验进行到第一阶段结束,研究者将会获得比试验设计之初更多的信息.
许多有关的计算机模拟试验也证实,如果在数据揭盲之前依据方差对样本量进行调整,对于I类错误的影响微乎其微,甚至可以忽略不计.
这就意味着这种针对样本量的调整能够以对a较小的牺牲为代价,换得试验可以进行调整的机会,从而达到比较理想的检验效能.
(二)揭盲估计(unblindedsamplesizereassessment)如果研究者已经通过期中分析得到了具体的评价指标的测量值及处理分配情况,然后依此对样本量进行重新估计,即为揭盲估计.
它可以依据效应大小重新计算样本量而不仅仅是依据合并方差.
然而研究显示,与盲态估计不同的是,依据与处理本身有关的一些指标(如效应大小)估计的样本量对I类错误概率的影响不可忽视.
当然,如果我们采用相应的a消耗函数或者限制总的样本量的方法,可以使I类错误概率的增大得到一定的控制.
迄今为止,用以控制样本量再估计后I类错误概率增大的方法包括多种,如调整严格的拒绝域、降权法、保持条件I类错误法,以及其他众多学者所提出的用于适应性设计的一些方法'醯仍】.
下面以两阶段适应性设计为例,简单介绍其中的几种常用方法.
1.
调整严格拒绝域:第一阶段束:样本量(n.
)评价指标(国)检验统计量:.
=艿.
/s.
(最)第二阶段末:样本量(nf)评价指标(霹)检验统计量刁=霹/s.
(冒)注:对为根据第一阶段的信息重新计算的第二阶段样本量如果√i{孑-+√寿等乏万≥G成立,则拒绝H.
c:通过以下公式求得:Po(Z-龇小引邵Claado焘"^l去z;≥《}-a2.
降低第二阶段权重法:第一阶段末:样本量(1rt.
)评价指标(占.
)检验统计量=:而/s.
(6.
)第二阶段:样本量('>也)万方数据评价指标(霹)检验统计量i=霹/s.
(霹)注:西为根据第一阶段的信息重新计算的第二阶段样本量;%为根据是眼前信息计算分配的第二阶段样本量厂一厂=-一降权法:如果√i等孑t+√i睾≯≥q,则拒绝H.
厂_=_厂-=一非降权法:如果√i专孑t+√i专≯≥c一则拒绝H.
3.
保持条件I类错误法:这种方法由Hans.
HelgeMuller和HelmetSchafer在2001年提出,与上述方法相比,此方法显得更为灵活.
它可以在任一期中分析点对样本量进行调整,同时还可对其他方面进行调整.
这里首先介绍2个基本概念.
条件检验效能(conditionalpower):是指依据试验当前所得资料信息而估算的试验初始设计所能达到的检验效能.
条件I类错误(conditionaltypeIerror):是指根据试验当前所得信息,在将试验进行到结束而不做任何调整的情况下所犯的I类错误.
假定某一试验,开始之前按照6=4估算样本量为n=267,当试验完成200例时进行期中分析所得6,=1.
8,那么在n=267与艿.
=1.
8的基础上,计算所得的条件检验效能为18%,如果想保持条件检验效能与预定检验效能相等,如为80%,则需要根据第一阶段的信息重新计算样本量.
为了避免重新计算样本量对于I类错误的影响,在n=267与6,=1.
8基础上,计算将试验进行到结束而不做任何调整情况下所犯的I类错误,即为条件I类错误,然后用这个条件I类错误的概率作为重新设计试验的显著性水平.
(三)短期-长期信息相结合的估计早期提出的关于样本量再估计的方法,依据的是方差或者效应大小,都是利用已完成试验的受试者的信息,这种方法称为长期信息(10ng—termdata)估计法【76J.
然而,在实际的操作中,当对前一(几)段的数据信息进行期中分析时,整个试验的入组并没有结束,部分受试者没有完成整个试验但已到达了试验进程中的某个访视时点并得到了相应的观察信息,称之为短期信息(short-termdata).
在对样本量进行重新估计的时候,充分利用这些信息将会提高估计的精确度,估算结果也更为客观合理.
近年来,许多研究者致力于将短期信息和长期信息结合起来进行样本量再估计的研究.
其中包括Marsehner和Becker(2001),Wust和Kieser(2003)及Wust和Kieser(2005)等'77-78】.
以下笔者介绍一种结合短期一长期信患估计总的发生率,进而根据估算的总的发生率对样本量进行重新估计的方法.
对于两处理、等比例分配的试验,试验设计时初始样本量Ⅳ0的估计依据I类错误概率a,检验效能1一p,期望率差蹦,以及总体发生率以.
.
等来计算.
其计算公式如下:Ⅳo+【4虹芦".
1以.
)】(2)当第一阶段的%=研Ⅳ0(0nX)个受试者虽然未完成试验,但已经获得了几次中间访视的观察值,即短期信息.
此时可以用下面的公式来估计总的发生率五,然后依据;x重新计算所需要的样本量.
j.
铲杀毒+等等'0l,8/m是否依然有意义也就是说6是否为最小的临床有意义的处理差别如果不对6加以慎重考虑,样本量再估计将会作为一种试验设计的捷径而被滥用.
所以,如果根据当前最可靠方差估计值和临床有意义的6确定需要Ⅳ个患者进行试验,那么就没有必要再根据期中分析结果重新计算样本量,因为扩大试验将承担额外的风险.
四、Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化目前,对于探索、验证疗效的Ⅱ、Ⅲ期临床试验大体有以下几种设计形式【鲫1:1.
直接开展一个或多个处理组的Ⅲ期临床试验而无Ⅱ期临床试验,此类试验中无任何的前期选择.
受试者被分配到多个处理组,此时需要一个较大的样本量,而且如果结局变量获得时间较长,还将需要一个很长的研究周期.
2.
先实施一个小型的Ⅱ期临床试验来决定哪一个试验组最好,然后在Ⅲ期临床试验中针对此试验组和对照组进行比较.
如果主要结局变量需要较长时间的随访,Ⅱ期的统计推断可基于一个短期的可以反映主要结局变量的指标,然后Ⅲ期试验以主要结局变量进行推断.
此处的Ⅱ、Ⅲ期临床试验独立进行.
3.
与"2"实施步骤相同,只是在进行Ⅲ期临床试验的时候采用包括一系列期中分析的成组序贯设计.
这种做法比固定样本设计能够进一步节约样本量.
同样Ⅱ、Ⅲ期临床试验也是独立进行的.
4.
Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化.
将Ⅱ期临床试验中试验组的选择过程与Ⅲ期临床试验中对被选出的试验组与对照组的比较过程融为一体.
利用两阶段的适应性设计来实施此试验过程,第一阶段用来选择最好的剂量组,第二阶段用选出的剂量组与对照组进行试验并做统计推断,其中在各个阶段也可有多次期中分析.
在长期的医学发展进程之中,对于一种较好的处理方法的识别与确认往往采用一系列独立的试验来完成.
两阶段适应性设计允许将两个步骤整合到一个验证性的试验中去,不仅能够保留Ⅱ、Ⅲ期临床试验的多样化特性,同时还可缩短研究周期,节约成本.
尽管此处的理论方法尚未完善,也很少有将该方法付诸实施的实例报道,但近年来,已经有部分学者投入到此方面的研究∞埔51,可以设想该方法将会成为临床试验设计方法发展的一个新方向.
以上主要介绍了适应性设计中可进行调整的3个方面,即反应变量.
适应性随机化、样本量再估计,以及Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化(combingphaseIIandInclinicaltrials);这3个方面是体现适应性设计灵活性的3个主要方面,也是目前相关研究的3个万方数据·24·主堡亟随匡堂鍪盍塑!
生!
!
旦筮丝鲞增王!
|£垡翌!
旦丝!
丛鲤:丛螋!
壶!
兰鲤!
,!
些生!
.
!
!
PP!
!
塑啦热点问题.
然而关于适应性设计的理论和实践方面目前面临诸多的问题尚未解决:如何更好地控制偏倚如何使反应变量一适应性随机化的瓮模型接近最优该设计中群体伦理与个体伦理的矛盾如何解决其中一个最为关键的问题是该设计方法缺少政策支持且没有一套完整可行的实施方案.
诸如此类的问题都给适应性设计在临床试验中的实际应用带来很大的阻碍和挑战.
所以针对适应性设计,有关研究者应该考虑的问题并非是否应该采用适应性设计,而应是将其作为临床试验设计发展的一个新方向来进行探讨和研究,从而解答在什么条件下采用这种方法的问题,以及解决其实际操作中所面临的实际问题.
[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19]参考文献刘树贤.
临床流行病学(六)——序贯试验.
疑难病杂志.
2004,3:253-255.
何清波,苏炳华.
成组序贯试验的原理和方法.
现代预防医学,1999,26:310-312.
PocockSJ.
Groupsequentialmethodsinthedesignandanalysisofclinicaltrials.
Bieanetrika,1977,64:191—199.
郭静,何大卫.
期中分析:一种新的临床试验设计方法.
中国卫生统计,2000,17:11l一113.
ChowSC.
ChangMAdaptivedesignmethodsinclinicaltrial&London:Chapman,2007.
EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts.
ICHTopicE9:NotesforGuidanceonStatisticalPrinciplesforClinicalTrials.
London:UK,1998.
RosenbergerW-F.
CriUsE.
Asequentialdesignforpsyehophysicalexperiments:anapplicationtoestimatingtimingofsensoryevents.
StatMad,1997,16:2245-2260.
RosenbergerWF.
Newdirectionsinadaptivedesigns.
StatSOi.
1996.
1l:137—149.
BrannathW.
BauerP.
PeschnOntheefficiencyofadaptivedesignsforflexibleinterimdecisionsinclinicaltrials.
JStatPlanInference,2006.
136:1956—1961.
BniZD.
HuFF.
ShenLAnadaptivedesignformulti.
arnlclinicaltrials.
JMultivariateAnalysis.
2002.
81:1.
18.
BniZD,HuF.
RosenbergerWF.
Asymptoticpropertiesofadaptivedesignsforclinicaltrialswithdelayedrespont*.
AnnStat,2002.
30:122—139.
LinZY,ZhangLX.
Adaptivedesignsforsequentialexperiments.
JZhejiangUnivSei,2003,4:214-220.
ZhuCH,ChenGJ.
Someoptimaladaptivedesignsinclinical仃ial8.
ChinJAppliedProbabilityStatist,2005,21:67-75.
GouldAL.
ShihWJ.
Modifyingthedesignofongoing仃ial8withoutunblinding.
StatMed,1998,17:89.
100.
WittesJ,BrittainE.
Theroleofinternalpilotstudiedinincreasingtheefficiencyofclinicaltrials.
StatMed,1990,9:65-72.
FisherLD.
Self-designingclinicaltrials.
StatMed,1998,17:1551.
1562.
WassmerGMultistageadaptivedesignsforeliniealtrial8.
DragDiseovToday,2004.
9:514.
LanKK,DemetsDL.
Designandanalysisofgroupsequentialtestbasedonthetypelerrorspendingratefunction.
Biometrika,1987,74:149.
郭静,何大卫,徐勇勇.
成组序贯I类错误损耗函数期中分析方法.
现代预防医学,2002,29:1.
3.
一[20]PocokeJ.
Interimanalysisforrandomizedclinicaltrial:Thegroupsequentialapproach.
Biometrics,1982,38:153.
[21]LaehinJM,MattaJP,WeiL1.
Randomizationinclinicaltrials:conclusionsandrecommendations.
ControlClinTriMS,1988,9:365-374.
[22]I.
aehinJKPropertiesofsimplerandomizationinclinicaltrials,ControlClinTriMS.
1988,9:312-326.
[23]BlackwellD,HodgesJLDesignforthecontrolofselectionbimAnnMathematieStatistics.
28:449-460.
[24]PocokesJ,SimonRSequentialtreatmentassignmentwithbalancingforprognestie6M!
tominthecontrolladelinicaltrial.
Biometrics.
1975.
3l:103.
115.
[25]weiu.
AnapplicationofanurnmodeltothedesignofsequentialcontrolledclinicaltriahrJAmStatAssec.
1978.
73:559-563.
[26]AtkinsonAC.
OptimumbiasedcoindesignsforsequentialclinicaltriMSwitIlprognosticfactors.
Biometrika,1982,69:61-67.
27]ThompsonWILOnthelikelihoodthatoneunknownprobabilityexceadsanotherintheviwoftheevidenceofthetwosamples.
Biomettika,1933.
25:275-794.
[28]BobbinsI-LSomeiⅢp02tsofsequentialdesignofexperiment.
BulletAmMathematSociety.
1952.
58:527-535.
[29]AnscombeFJ.
Sequentialmedicaltri也JAmStatAssoc,1963,58:365-384.
[30]Zelen札PlaythewinnerandthecontrolledclinicaltriaLJAmStatAs$oc.
1969,64:131-146.
[31]CohonT.
Amodelforselectingoneoftwomedicaltreatment&JAmStatAssoc.
1963.
58:388-400.
[32]CornfieldJ,HalperinM,GreenhouseSW.
AnadaptiveprocedureforsequentialclinicaltriMs.
JAmStatAssoc.
1969.
64:759-770.
[33]ResenbergerwF,LachinJM.
Randomizationinclinicaltrials:theoryandpractice.
NewYork:Wiley,2002.
[34]HardwickJC.
Amodifiedbandit∞anapproachtoethicalallocationineliniealtriMs//FloumoyN.
RosenbergerWF.
Adaptivedesigns.
HaywardCA:InstituteofMathematiealStatistics.
1995:223-237.
[35]HardwickJC,StoutQF.
Exaztcomputionalanalysisforadaptivedesigns//FlournoyN.
ResenbergerWF.
Adaptivedesigns.
HaywtmtCA:InstituteofMathematiealStatistics.
1995:65-87.
[36]HayreLS.
Two-populationsequentialtestswiththreehypotheses.
Biometrika,1979,66:465-474.
[37HayreLs,TumbullBW.
Estimationoftheoddsratiointhetwo-armedbanditproblem.
Biometrika.
198l,68:661-668.
[38]JennisenC,TurnbuliBW-Groupsequentialmethodswithapplicationstoclinicaltrials.
BocaRaton:Chapman,2000.
[39]ResenbergerWF,StallardN,IvanovaA,eta1.
OptimaladaptivedesignsforbinaryresponsetriMs.
Biometrics,2001,57:909-913.
[40]MemV,PageC.
Variabilityinadaptivedesignsforestimationof8uocessprobabilities.
Innew"developmentsandapplicationsinexperimentaldesign//FlournoyN,ResenbergerWF.
Adaptivedesigns.
HaywardCA:Instituteofmathematicalstatistics.
1995:106.
1l4.
[41]Me坊V,PageC.
GeraldesM.
AnadaptiverandomizeddesignWithapplicationtoestimation.
CanJStat.
2()01,29:107一仃£f42]AtkinsonAC.
Adaptivebiased.
coindesignsforclinicaltriMSwitllseveraltreatments.
DisenssionesMathematicaeProbabilityStatistics.
2004,24:85.
108.
[43]AtkinsenAC,Biswas丸Adaptivebiased—coindesignsforskewingtheallocationproportioninelirilealtriMswithnormalresponses.
StatMed.
2005.
24:2477.
2492.
[44]EiseleJRThedoublyadaptivebiasedcoindesignforsequentialclinicaltrials.
JStatPlanInference,1994,38:249-261.
[45]EfronB.
Forcingasequentialexperimenttobebalanced.
Biomtrika.
1971,58:403-417.
[46]EiseleJR.
WoodroofeMB.
Centrallimittheremsfordoubly万方数据生堡亟堕匡堂苤盍!
垒堡生!
!
旦筮丝鲞埴塑g塾垫!
堕空!
!
鲤:堕竺塑些!
塑!
:∑吐丝,!
坠PP堡!
堡堕adaptivebiasedcoindesigns.
AnnStat,1995,23:234—254.
[47]AthreyaKB,Kadin&EmbeddingdurnschemesintocontinuoustimeMarkovbranchingprocessesand"datedlimittheorenuLAnnMathenmtStm,1968,39:1801-1807.
[48]WeiU.
negeneralizedPolya'aurndesignforsequentialmedicalnial&AnnStat,1979,7:291-296.
[49]WeiLJ,DuIhmS.
皿enmdomizedplay—the-winnerruleinmedical伍akJAmSlatAsscc.
1978,73:840—843.
[50]BaizD,CJ,HuF.
Akindofurnmodeladaptivesequentialdesign.
ActaMathemat$cient,200l.
21(B):224-228.
[51]陈桂景,陈宇明,白志东,等.
概率罐子模型中一种最优设计.
数学物理学报,2003,23A:208-214.
[52]IvanovaA,FloumoyN.
Abirthanddeathurnforternaryoutcom∞:stochasticproceszezesappliedtournmodels.
//CharalambidesCA.
KontmsMv.
BalakrishnanN.
InprobabilityandstatisticalmodelsWithapplications.
Bocal‰n:Springer.
200l:583-600.
[53]DurhamSD.
YuCF.
Randomizedplay.
the.
winnerrulesforsequentialsampling舶mtwopopulations,ProEngineeringInformatSci,1990,4:355.
367.
[54]IvanovnAV,Roscr峨erWF,DurhamSD,eta1.
Abirthanddeathurllforrandomizedclinicaltrials:asymptoticmethed&SankhyaSerB,2000.
62:104-118.
[55]IvanovaAV.
Aplay·the-winnertypeurnmodelwithreducedvariability.
California:Metrika,2002.
[56]BartlettRH,Rol世DW,ComellRG,etal,Extracorporealcirculationinneonatalrespiratoryfailure:aprospectiverandomizedstudy.
Pediatrics,1985,76:479-487.
[57]UKCollaborativerandomizedtrialofneonatalextmcorporealmembraneoxygenation.
UKCollaborativeECMOTrialGroup.
1ancet,1996,348:75-82.
[58]WareJ}LInvestigatingtherapiesofpotentiallygreatbenefit:ECMO.
SlatSci,1989,4:298-340.
[59]Q'RourkePP,GroneRK,Vacant/JP,eta1.
Extracorporealmambranceoxygenationandconventionalmedicaltherapyinneonnt∞witllpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn:aprospectiverandomizedsmdy.
Pediatrics,1989,84:957-963.
[60]TamuraRN,FariesDE,AndersenJS,eta1.
Acasestudyofalladaptiveclinicaltrialinthetreatmentofout-patientswithdepressivedisorder.
JAmStarAssoc.
1994,89:768-776.
[61]Boscnberger弧Randomizedplay-the·winnerclinicaltrials:reviewandrecommendations.
ControlClinTrials,1999,20:328-342.
[62]FarieaDE,ThauraRN,AndersenJS.
Adaptivedesignsinclinical试a18:Lillyexperi∞%BiopharmaceutReport,1995,3:1·11.
[63]MoHerHH,SchMerFLAdaptivegroupsequentialdesignsforclinicaltriMS:combiningtheadvantagesofadaptiveandofclassicalgroupsequentialapproaches.
Biometrics,2001,57:886-891.
,[64]MehtaCB.
Newadaptivetrialdesigns.
FDA-MITWorkshop.
UniversityofMaryland,2004.
http://www.
c/tel.
com/papom/adap_trial_des_10_04.
nd£[65]WittesJ,BrittainE.
1kroleofinternalpilotstudiesinincreasingtheefficiencyofelinicaltrials.
SlatMed.
1990.
9:65.
72.
[66][67][68][69]E70][71][72][73][74][75]·25·BirkettMA,DaySJ.
Internalpilotstudiesforestimatingsamplesize-SlatMed.
1994,13:2455-2463.
DenneJS,JennisonC.
Estimatingthesamplesizeforat-testusinganinternalpil0LStatMed,1999,18:1575-1585.
PrnschanMA.
HunsbergerS九.
Designedextensionofstudi∞basedonconditionalpowenBiometrics.
1995.
51:1315.
1324.
CuiL,HungHMJ,WangSJ.
ModificationofgaleIpiesizeingroupsequential眦Biometrics,1999,55:853-857.
BauerP.
KOhnekEvaluationofexperimentswithadaptiveinterimanalysis.
Biometrics.
1994.
50:1029.
1041.
ShenY.
FisherLD.
Statisticalinferenceforself-designingclinicaltrialswithaone—sidedhpothesis.
Biometrics.
1999.
55:190-197,UG,ShilIWJ,XieT,eta1.
Asamplesizeadjnstmentprocedureforclinicaltrialsbasedonconditionalpower.
Bicstatistics.
2002.
3:277-287.
KoyamaT,SampsonAR,GleserIJLAcalculusfordesignoftwo-stageadaptiveprocoduretrJAmSlatAssoc,Inpress2004.
hnKKG.
TrcstDC.
Estimationofparametersandsamplesizereestimation.
ProcBiopharmSection,1997.
(1):48-51.
Gould札.
shjllWJ.
Samplesizere-estimationwithoutunblindingfornormallydistributedoutcomeswithmlKnowllvariance.
Communicationsinstatistics.
TheoryMetllods.
1992.
21:2833-2853.
[76]MarschnerIC,BeckerSLbasedonlong-termbinary177.
192.
InterimmonitoringofclinicaltriMsendpoint&StatMed,2001,20:[77]WustK,Kieser札Blindedsamplesizerecalculationfornormallydistributedoutcomesusinglollgandshort-termdata.
BiometrJ,2003.
45:915-930.
[78]WustK,KieserM.
Includinglong-andshort-termdatainblindedsamplesizerecalculationforbinaryendpoin谊ComputationalStatisticsDataAnalysis,2005,48:835-855.
[79]ShihWJ.
Samplesizere-estimation-journeyforadecad厶SlatMed,2001,20:515-518.
[80]7I硼dS,StallardNANewClinical%alDesignCombiningPhases2and3:sequentialdesignswitIltreatmentselectionandachangeofendpoint.
DrugInformatJ,2005,39:109-118.
f811StallardN.
ToddS.
Pointestimatesandconfidenceregionsforsequentialmal8involvingselection.
JSlatPlanInference,2005,135:402_419.
【82]ShenLAnimprovedmetho.
dofevaluatingdmgeffectinamultipledoseclinicaltrial.
SlatMed,2001,20:1913.
1929.
[83]BauerP.
KieserM.
Combiningdifferentphas∞inthedevelopmentofmedicaltreatmentswithinasingletriaLStatMed.
1999.
18:1833·1848.
[84]StallardN,Todds.
SequentialdesignsforphaseIIIclinicaltrialsincorporatingtreatmentselection.
StatMed,2003,22:689-703.
[853KellyPJ,StallantN,Todds.
AnadaptivegroupsequentialdesignforphaselIandⅢclinicalmal8thatselectasingletreatmentfromseveralJBiopharmStat,2005,15:64l-658.
(收稿日期:200s-09-24)(本文编辑:李敬文薛爱华)万方数据

TmhHost 全场八折优惠且充值返10% 多款CN2线路

TmhHost 商家是一家成立于2019年的国人主机品牌。目前主营的是美国VPS以及美国、香港、韩国、菲律宾的独立服务器等,其中VPS业务涵盖香港CN2、香港NTT、美国CN2回程高防、美国CN2 GIA、日本软银、韩国cn2等,均为亚太中国直连优质线路,TmhHost提供全中文界面,支持支付宝付款。 TmhHost黑五优惠活动发布了,全场云服务器、独立服务器提供8折,另有充值返现、特价服务器促销...

vpsdime:VPS内存/2核/VPS,4G内存/2核/50gSSD/2T流量/达拉斯机房达拉斯机房,新产品系列-Windows VPS

vpsdime上了新产品系列-Windows VPS,配置依旧很高但是价格依旧是走低端线路。或许vpsdime的母公司Nodisto IT想把核心产品集中到vpsdime上吧,当然这只是站长个人的猜测,毕竟winity.io也是专业卖Windows vps的,而且也是他们自己的品牌。vpsdime是一家新上来不久的奇葩VPS提供商,实际是和backupspy以及crowncloud等都是同一家公司...

Boomer.Host(年付3.5美)休斯敦便宜VPS

Boomer.Host是一家比较新的国外主机商,虽然LEB自述 we’re now more than 2 year old,商家提供虚拟主机和VPS,其中VPS主机基于OpenVZ架构,数据中心为美国得克萨斯州休斯敦。目前,商家在LET发了两款特别促销套餐,年付最低3.5美元起,特别提醒:低价低配,且必须年付,请务必自行斟酌确定需求再入手。下面列出几款促销套餐的配置信息。CPU:1core内存:...

703hh.com为你推荐
.cn域名cn域名有什么用啊?杨紫别祝我生日快乐祝我生日快乐的歌词硬盘的工作原理硬盘的工作原理是?(不要给我网址,我用的手机)地陷裂口山崩地裂的意思曲妙玲张婉悠香艳版《白蛇传》是电影还是写真集?777k7.comwww.777tk.com.怎么打不 开郭泊雄郭佰雄最后一次出现是什么时候?mole.61.com摩尔大陆?????百度指数词百度指数为0的词 为啥排名没有kb123.netwww.zhmmjyw.net百度收录慢?
看国外视频直播vps softbank官网 iisphpmysql 名片模板psd 京东云擎 web服务器架设软件 丹弗 智能骨干网 全站静态化 godaddy域名证书 卡巴斯基免费试用版 in域名 什么是web服务器 工信部icp备案查询 xuni 登陆qq空间 .htaccess windowssever2008 cx域名 免费网站加速 更多