BakterielleInfektionenyardvps

LeitthemaMonatsschrKinderheilkd2018·166:977–986https://doi.
org/10.
1007/s00112-018-0545-8Onlinepubliziert:27.
Juli2018Der/dieAutor(en)2018RedaktionS.
Burdach,MünchenJ.
Skokowa1·C.
Zeidler2·K.
Welte31AbteilungOnkologie,Hmatologie,KlinischeImmunologie,RheumatologieundPulmologie,UniversittsklinikumTübingen,Tübingen,Deutschland2KlinikfürHmatologie,Hmostaseologie,OnkologieundStammzelltransplantation,MedizinischeHochschuleHannover,Hannover,Deutschland3PdiatrischeHmatologieundOnkologie,Kinderklinik,UniversittsklinikumTübingen,Tübingen,DeutschlandChronischeNeutropenienimKindesalterDasvermehrteAuftretenschwererbakteriellerInfektionenisthugeinersterHinweisaufeineschwe-reNeutropenie.
DieverschiedenenNeutropeniesubtypenunterschei-densichhinsichtlichderSchwerevonInfektionen,BegleitsymptomenundUrsachen.
ImKindesaltersindpri-mreAutoimmunneutropenien(AIN)amhugsten,whrenddiesekun-drenFormenimErwachsenenalterüberwiegen.
Angeborene,vererbteNeutropenien(kongenitaleNeutro-penie,CN)sindtrotzihrerSeltenheitfürdieErforschungdernormalenundderpathologischenHmato-poesevonimmenserBedeutungundtragenwesentlichzumheutigenVerstndnisderBlutbildungbei.
GrundlagenDieschwerechronischeNeutropenie(SCN)"beschreibteineGruppeunter-schiedlicher,oftvererbterErkrankungenderBlutbildung,diedurcheinenMangelanneutrophilenGranulozytenimBlutmitabsolutenWertenvonwenigerals0,5109/lcharakterisiertist[5,23,26].
UrsacheneinerschwerenNeutropenieknneneinerseitseinDefektinderProliferationundDierenzierungderneutrophilenGranulozytenvorstufenimKnochenmark,andererseitseineZerst-rungdergebildetenGranulozytenimBlutsein.
BeiErkrankungen,diemiteinemDefektinderDierenzierungderGranu-lozytenvorstufeneinhergehen,wiez.
B.
beiCN,zeigtdasKnochenmarkmeisteinenAusreifungsarrestaufderStufederPromyelozyten[23,28].
DieZahlendereosinophilenGranulozytenundderMo-nozytensindmeisterhht.
DieErythro-undMegakaryo-/Thrombozytopoeseso-wiedieLymphopoeseverlaufennormal.
GehtdieErkrankungmitderZerstrungdergebildetenGranulozyteneinher,wiez.
B.
beiAIN[3],ndetsichimKnochen-markeinenormaleAusreifungbiszudenstabkernigenneutrophilenGranulo-zyten.
PatientenmitCNleidenschonindenerstenLebensjahrenanhugenteil-weiseschwerenbakteriellenInfektionen,v.
a.
desMundbereichs(.
Abb.
1),derOhren,derHaut,deroberenLuftwege,derLungensowieselteneranAbszessenderLeberundNieren[26,28].
DieVerfügbarkeitdesWachstums-faktorsGranulozyten-koloniestimu-lierenderFaktor(G-CSF;Filgrastim/Lenograstim)fürdieBehandlungderPatientenseit1987[24]hatdieIn-fektionshugkeitsignikantreduziertELANEp.
A57VAbb.
19SchwereGingivitiseiner2JahrealtenPatientinmitschwererchroni-scherNeutropenie;keinAnsprechenaufTherapiemithilfedesGranulozyten-koloniestimulieren-denFaktorsunddamitdieLebensqualittunddieLangzeitprognosederBetroenenent-scheidendverbessert.
Whrendvor1987dieMehrzahlderPatientenanbakte-riellenKomplikationenverstarb[10],istheutedieLebenserwartunginderMehrzahlderPatientennormal[23].
DurchdiesignikanteVerbesserungderLebenserwartunghateinGroteilderPatientenbereitsdasErwachsenenal-tererreichtundinEinzelfllenauchmiteigenerFamilienplanungbegonnen.
Einemnormalen"LebendesPatien-tenundseinerFamiliestehtbeigutemTherapieansprechen,guterTherapieein-stellungunddemverantwortungsbe-wusstenUmgangmitderErkrankungkaumetwasimWege.
Sosindz.
B.
Aus-landsaufenthalte,etwaimRahmeneinerUrlaubsreise,nachRücksprachemitdembehandelndenArztundbeivernünftigerPlanungjederZeitmglich.
AngeboreneFormenderSCNgeh-renzudenseltenenErkrankungenmitMonatsschriftKinderheilkunde11·2018977LeitthemaSchwerechronischeNeutropenie(neutrophileGranulozytenunter0,5·109/l)Syndrome,diemitschwererNeutropenieassoziiertsind(SDS,G6PC3,TAZ,WAS,FAetc.
)GenetischeUntersuchungen,klinischerPhnotypScreeningaufantineutrophileAntikrperPositivAutoimmun-neutropenieNegativKnochenmarkpunktionundgenetischerTestaufELANE-,HAX1-Mutationenetc.
ZyklischeNeutropenieMaturationsarrestderGranulopoese(indenmeistenFllen)SchwerekongenitaleNeutropenie21-tgigerGranulozytenzyklusMedikamenten-induzierteNeutropenieAbb.
28AlgorithmenzurDiagnostikvonPatientenmitschwererchronischerNeutropenie.
FAFan-coni-Anmie,G6PC3G6PC3-Dezienz,SDSShwachman-Diamond-Syndrom,TAZ(Tafazzin)Barth-Syn-drome,WASWiskott-Aldrich-SyndromMitochondrienHAX1,Taz,AK2EndosomenundLysosomenAP3B1,LYST,RAB27Ap14NukleusGFI1,GATA2EndoplasmatischesRetikulumG6PT1,G6PC3,JAGN1,VPS13BAzurophileGranulaNeutrophileElastaseRezeptorenG-CSFR,CXCR4ZytoskelettWAS,HAX1RibosomenSBDSAbb.
38SchematischeDarstellungderzellulrenLokalisationderProteine,diebeiPatientenmitschwererchronischerNeutropeniemutiertwerdenknneneinerHugkeitvonca.
2bis4Patientenauf1Mio.
Einwohner[23].
AufgrunddergeringenInzidenzdereinzelnenErkran-kungensinddieheutigenErkenntnissezuPathophysiologieundklinischemVerlaufv.
a.
demAufbaueinesinternationalenErkrankungsregistersfürNeutropeniezuverdanken[5].
Seit1994sammeltdasSevereChronicNeutropeniaInterna-tionalRegistry"(SCNIR;Kodirektoren:Dr.
DavidDaleundDr.
KarlWelte)mitSitzeninderUniversityofWashington,Seattle,USA,sowiederMedizinischenHochschuleHannoverunddemUniver-sittsklinikumTübingenweltweitLon-gitudinaldatenvoninzwischenmehrals3000Patientenmitangeborenenunder-worbenenSCN.
ErfasstwerdenErkran-kungsverlauf,sekundreErkrankungen,TherapieansprechenundNebenwirkun-genderTherapie(www.
scnir.
de).
ImZugederLebensverlngerungun-tereinerLangzeittherapiemitdemhma-topoetischenWachstumsfaktorG-CSFdemaskiertesichallerdingsauchdaserhhteRisikoeinermalignenTrans-formation,einesbergangsineinmye-lodysplastischesSyndrom(MDS)odereineakutemyeloischeLeukmie(AML;[23]).
Seit1994sammeltSCNIRweltweitLongitudinaldatenvoninzwischenmehrals3000SCN-PatientenModernemolekularbiologischeTechni-kenwiedieSequenzierungderGene,diefürdieEntstehungderNeutropenieverantwortlichsind,unddieGrundla-genforschunghabenindenletztenJahrenneueEinblickeindieMechanismenderErkrankungsentstehungundmalignenTransformationermglicht.
DieIden-tikationvonIndexfamilieninnerhalbdesSCNIRführtezurAufdeckungneuergenetischerDefekte[6,7,12,13].
DieengeKooperationzwischenPatienten,klinischenExpertenundWissenschaft-lernimSCNIR-NetzwerkermglichtdiegezielteSuchenachcharakteristischenklinischenMerkmalenundBesonder-heitenindengenetischenUntergruppen(Genotyp-Phnotyp-Analyse).
DiagnoseDienormaleZahlderperipherenneu-trophilenGranulozytenunterliegtimKindesaltererheblichenSchwankungen,whrenddieWerteimErwachsenenalterweitgehendstabilsind.
BeiwiederholtgemessenenGranulozytenwertenunter-halb0,5109/limBlutliegteineSCNvor.
SiekannisoliertoderinVerbindungmitweiterenSymptomen,wieVerminde-rungandererBlutzellreihen,aberauchOrganfehlbildungen,Gedeihstrung,StowechselstrungenundImmunph-nomenenauftreten.
DieneutropenieassoziiertenKrank-heitssymptomehngenbeiderMehrzahlderNeutropenieformenvomSchwere-gradundvonderDauerderNeutropenieab.
JeniedrigerdieNeutrophilenzahlist,destohheristdasRisikofüreineIn-fektion,wenndieNeutropenielngerals3Tageandauert.
BeimFehlenderneu-978MonatsschriftKinderheilkunde11·2018trophilenGranulozytenverlaufendieseInfektionentrotzAntibiotikatherapieoftraschprogredientundmanchmalauchletal.
AusreichendeHinweisezurEintei-lungeinervorliegendenNeutropeniegibthugbereitsdasfolgendediagnostischeVorgehen:4klinischeUntersuchungmitSuchenachweiterenorganischenAullig-keiten,4FamilienanamnesemitderFragenachweiterenBetroenenundVerwandtenehen,4laborchemischeSuchenachantigra-nulozytrenAntikrpernineinemspezialisiertenLabor[3],4UntersuchungdesKnochenmarkszurIdentizierungeinerReifungsstrungmitzytogenetischerAnalyseundzumAusschlusseinerbereitsvorliegendenmalignenTransformation[22]sowie4immunologischeDiagnostikzumAusschlussprimrerlymphatischerImmundefekterkrankungen.
BeiVerdachtaufeineCNsinddiemo-lekulargenetischeAnalysederüber20bisherbekanntenGene[23]unddieSuchenachnochnichtbekanntenGen-mutationenindiziert.
NebenderIdenti-zierungdermolekularenUrsachenderErkrankungergebensichbeiNachweiseinerGenmutationwichtigeHinweisefürdieLangzeitprognosedesPatienten.
DieAlgorithmenzurDiagnostiksindin.
Abb.
2dargestellt.
MortalittDieMortalittderschwerenangebore-nenNeutropenie(CN)vorderAntibio-tikarabetrug90%(vor1950;[10]).
DieVerfügbarkeitvonAntibiotikaindenJahrenzwischen1950und1990konntedieSterblichkeitlediglichaufetwa80%senken.
DereigentlicheDurchbruchindererfolgreichenBehandlungderCNkamindenJahrennach1990,alsderWachstumsfaktorderGranulozyten(G-CSF,Filgrastim/Lenograstim[24])therapeutischerhltlichwurde.
Heuteüberlebenmehrals90%allerPatienten.
Zusammenfassung·AbstractMonatsschrKinderheilkd2018·166:977–986https://doi.
org/10.
1007/s00112-018-0545-8Der/dieAutor(en)2018J.
Skokowa·C.
Zeidler·K.
WelteChronischeNeutropenienimKindesalterZusammenfassungDieschwerechronischeNeutropenie(severechronicneutropenia",SCN)umfassteineheterogeneGruppevonErkrankungenmiteinemgemeinsamenhmatologischenundklinischenPhnotyp,derdurcheineabsoluteNeutrophilenzahlunterhalb0,5109/lundeinerhhtesRisikofürschwerebakterielleInfektionencharakterisiertist.
DieUnterscheidungzwischenangeborenerunderworbenerNeutropeniesowiedieIdenti-kationurschlicherGenmutationensindvonimmenserBedeutungfürdieBewertungderPrognose.
Indenersten3bis5LebensjahrensinddieprimrenAutoimmunneutropeniendiehugsteUrsacheeinerSCN.
Angeborene,vererbteNeutropenienhabentrotzihrerSeltenheiteinenerheblichenWertfürdieErforschungnormalerundpathologischerBlutbildungsowieeinefundamentaleBedeutungfürdasheutigeVerstndnisderHmatopoese.
Bisherkonntenmehrals30verschiedeneGenmutationenbeschriebenwerden,diemehrheitlichmiteinemerhhtenLeukmierisiko(biszu20%)assoziiertsind.
DurchdieVerfügbarkeitundBehandlungmitdemhmatopoetischenWachstumsfaktorGranulozyten-koloniestimulierenderFaktor(G-CSF;Filgrastim/Lenograstim)seit1987hatsichdieLangzeitprognosevonSCN-Patientendramatischverbessert:BakterielleInfektionenwerdenverhindert,unddieLebensqualittderBetroenenhatsichnormalisiert.
SchlüsselwrterSyndromedergestrtenBlutbildung·Prleukmie·Granulozyten-koloniestimulie-renderFaktor·AngeboreneNeutropenie·InternationalesRegisterfürschwerechronischeNeutropenienChronicneutropeniainchildhoodAbstractSeverechronicneutropenia(SCN)comprisesaheterogeneousgroupofdisorderswithacommonhematologicalandclinicalphenotypecharacterizedbyanabsoluteneutrophilcount(ANC)below0.
5109/l.
PatientswithSCNarepronetorecurrent,oftenlife-threateningbacterialinfections.
Thediscriminationbetweencongenitalandacquiredneutropeniasandtheidenticationofcausativegenemutationsisofgreatimportanceforestimationoftheprognosis.
Intherst3–5yearsoflife,primaryautoimmuneneutropeniaisthemostfrequentcauseofSCN.
Despitetheirrarity,congenitalinheritedneutropeniasareofgreatvaluefortheresearchonnormalandpathologicalhematopoiesisandhaveafundamentalimpactonthecurrentknowledgeofhematopoiesis.
Todatemutationsinmorethan30dierentgeneshavebeendescribed,whicharemainlyassociatedwithanincreasedrisk(approximately20%)forleukemia.
Duetotheavailabilityandthetreatmentwiththehematopoieticgrowthfactorgranulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF,lgrastim/lenograstim)thelong-termprognosisofSCNpatientshassignicantlyimproved.
Bacterialinfectionscanbepreventedandpatientsexperienceanalmostnormalqualityoflife.
KeywordsBonemarrowfailuresyndromes·Preleuke-mia·Granulocytecolony-stimulatingfactor·Congenitalneutropenia·SevereChronicNeutropeniaInternationalRegistryAngeboreneNeutropenienDerBegrikongenitaleNeutropenie"beschreibteinesehrheterogeneErkran-kungsgruppemitisoliertenBlutbildungs-strungenundNeutropenien,diemitan-derenStrungeninFormeinerSyndrom-erkrankungassoziiertsind.
Diegeneti-schenUntergruppenin777europischenPatientenmitCNsindin.
Tab.
1aufge-führt.
Beispielhaftsindin.
Infobox1diehugstengenetischenUrsacheneinerCNaufgelistet[23].
DiefürdieCNurschlichenGen-mutationenführenzuverndertenPro-teineninunterschiedlichenKompart-mentsderneutrophilenGranulozyten(.
Abb.
3).
MonatsschriftKinderheilkunde11·2018979LeitthemaTab.
1GenetischeUntergruppenvon777PatientenmitschwererchronischerNeutropenie(StandSeptember2017)Neutropeniesubtyp/GenmutationPatientenKongenitaleNeutropenie(CN),gesamt462ELANE122HAX148G6PC39JAGN13Digenicmutations"5CN,nichtklassiziert117Shwachman-Diamond-Syndrom95–SBDS,nichtgetestet16–SBDS-pos.
78–SBDS-neg.
1GlykogenspeicherkrankheitTypIb(SLC37A4)30Myelokathexis,WHIM-Syndrom(CXCR4);Warzen-Hypogammaglobulinmie-Immundezienz-Myelokathexis(WHIM)-Syndrom(CXCR4-pos.
)7Barth-Syndrom(TAZ-pos.
)6WAS-Mutation7p14(LAMTOR2)-Mutation4KongenitaleAplasievonweienBlutzellen1Clericuziotypepoikiloderma(USB1)2CohenSyndrom(VPS13B)4Pearson-Syndrom1Chediak-Higashi-Syndrom(LYST)1ZyklischeNeutropenie98–ELANE-pos.
56–ELANE,getestet,negativ9–ELANE,nichtgetestet33IdiopathischeNeutropenie85Autoimmunneutropenie107AndereFormen25–HyperIgMSyndrom(CD40LG)4–Large-granular-lymphocyte"(LGL)-Leukmie5–Diagnoseunklar16VererbungAutosomal-dominantvererbteNeutro-penienwiez.
B.
ELANE-CN[6,15]sindinsgesamtsehrvielhugeralsautoso-mal-rezessivvererbteNeutropenien(z.
B.
HAX1-CN;[13]),diev.
a.
inkonsangui-nenFamiliendiagnostiziertwerden.
DiePrvalenzderdurchMutationeninHAX1verursachtenkongenitalenNeutropeni-eninFamilientürkischerundarabischerAbstammunginDeutschlandistdurchdiebekannteKonsanguinittinvielendieserFamilienerklrbar.
Interessanter-weiseistdiefrüheralsKostmann-Syn-drom"bezeichneteCNerstmalsinkon-sanguinenFamilieninNordschwedendi-agnostiziertworden[13,14].
AuchsieistdurchMutationenimHAX1-Genverur-sacht.
InIsraelwirdeineHufungvonPatientenmitangeborenenNeutropeni-en,diedurchMutationenimG6PC3-Genversursachtsind,beschrieben[23].
DieseInformationensindnatürlichauchfürdieklinischePraxiswichtig:BeinordeuropischenPatientensolltedieSequenzierungdesELANE-Genszuerstdurchgeführtwerden,weilsiediehu-gsteMutation(ca.
50%allerPatien-ten)ist.
BeikonsanguinenFamiliensollteabhngigvomVorhandenseinassoziier-terspezischerOrganmissbildungenmitderSequenzierungdesHAX1-GensoderdenentsprechendenanderenMutationen(s.
unten)begonnenwerden.
AusAfrikastammendePatientenweisenhugspe-zischePolymorphismenimDARC-Genauf(Duy-Antigen;[23]).
DasReferenz-labordesSCNIRinTübingenkoordiniertdieGendiagnostikbeiPatientenmitVer-dachtaufCN;aucherworbeneMutatio-nenimCSF3R-undinleukmieassozi-ierterGenenwerdenanalysiert(Kontakt:julia.
skokowa@med.
uni-tuebingen.
de).
PhnotypenAngeboreneNeutropenienz.
B.
mitMu-tationenderGeneELANEoderHAX1,lassensichaufgrundklinischerMerk-maleoderanhandderKnochenmark-morphologienichtunterscheiden[28]:ImBlutbildfehlenneutrophileGranu-lozytenhugvollstndig;zustzlichknneneinemildeAnmie(Hmoglo-binwert10–12g/dl)undThrombozytose(bisca.
800.
000/μl)bestehen.
Diechro-nischeNeutropeniewirddurchwieder-holteDierenzialblutbilderbesttigt.
ImKnochenmarkzeigtsichtypischerweiseeinAusreifungsstopp"aufeinerfrü-henVorstufederMyelopoese(StadiumderPromyelozyten-/Myelozyten).
DiePromyelozytenweisenVernderungenwieVakuolisierungoderKernatypienauf([23,26];.
Abb.
4).
EineKnochen-markeosinophiliendetsichhug.
ZahlundmorphologischeEigenschaf-tenderMegakaryozytensindnormal.
EineSpiegelerhhungdesImmunglo-bulin(Ig)GndetsichbeiderMehrzahlderPatienten,unabhngigvonihremInfektionsstatus.
DiespezischeIm-munkompetenznacheinerImpfungistnormal.
OhneBehandlungerleidendiePatientenschwerebakterielleInfektio-nen,wiez.
B.
Omphalitis,Bronchitiden,Pneumonien,HautabszesseoderOtitismedia–hugbereitswhrendderers-tenLebensmonate.
DaherwirdbeidenmeistenPatientendieDiagnoseschoninderfrühenKindheitgestellt.
Dierenzialdiagnostischistdieschwe-reCN[26]vonderImmunneutropenie[3]dadurchabzugrenzen,dassbeiCNdieReifungsstufennachdenPromye-lozyten/Myelozytenfastvlligfehlen,whrendbeiderImmunneutropeniealle980MonatsschriftKinderheilkunde11·2018Infobox1ErkrankungenderHmatopoese1.
IsolierteNeutropenienjELANE-CNjELANE-CyN:zyklischeNeutropeniejHAX1-CN:Kostmann-SyndromjCXCR2-CN:MyelokathexisjGFI1-CN2.
Neutropenie,assoziiertmitStoffwechseler-krankungenjSLC37A4-CN:GlykogenoseTyp1bjSBDS-CN:exokrinePankreasinsuzienz(Shwachman-Diamond-Syndrom)jTCN2-CN:transcobalamindeciency"3.
Neutropenie,assoziiertmitImmundefek-terkrankungenjCD40LG-CN:Hyper-IgM-SyndromjRAB27A-CN:partiellerAlbinismusundImmundefekt(Griscelli-Syndrom)4.
Neutropenie,assoziiertmitsyndromalenErkrankungenjG6PC3-CN:kardialeundurogenitaleFehlbildungenjLYST-CN:okulokutanerAlbinismusundHepatosplenomegalie(Chediak-Higa-shi-Syndrom)jTAZ-CN:Kardiomyopathie(Barth-Syn-drom)jJAGN1-CN:Knochen-undZahndefekte5.
NeutropenienimRahmenandererhmatologischerErkrankungenjangeboreneStrungenmitKnochen-markversagen(z.
B.
Fanconi-Anmie)VorstufenderneutrophilenGranulopoe-sebiszudenstabkernigenGranulozytenvorhandensind.
DiezyklischeNeutropenieisteineSonderformderCN.
BeiderMehr-zahlderBetroenen(ca.
90%)werdenebenfallsautosomal-dominantvererbteMutationenimELANE-Gengefunden[6,12,15].
AnstiegundAbfallderNeu-trophilenzahlenfolgendemkonstantenZyklusvonetwa21Tagen[23].
InderZy-klustalphasekommteszueinerschwerenNeutropenie,diebeimanchenPatientenbiszu8Tagenandauert.
BeianderenPatientenhltdieschwereNeutropeniewhrenddesgesamtenZyklusan.
DieHugkeitbakteriellerInfektionensteigtmitderDauerdieserNeutropeniepe-riodenan.
DieDiagnosewirdanhandderDokumentationdesneutrophilenVerlaufsmithilfevonDierenzialblut-bildern3-mal/Wocheüber6Wochengestellt.
PrimreAutoimmun-neutropenieDieAINistdiehugsteUrsacheei-nerSCNimKindesalterundtrittnichtimGefolgeeinerbereitsbestehendenGrunderkrankungauf.
HugflltdieNeutropenieimRahmenvonRoutine-blutuntersuchungenauf[3].
DasPati-entenalterbeiDiagnosestellungbetrgtimMedian7Monate,daherderNameAutoimmunneutropenieimKleinkind-alter".
ImUnterschiedzudenPatientenmitCNleidendieBetroenentrotzderschwerenNeutropeniehugnurunterleichtenbakteriellenInfektionenwieGingivitisoderOtitismedia.
DieNeutrophilenzahlenknnenimInfekti-onsstadiumansteigen[3].
DieAutoanti-krperrichtensichv.
a.
gegenAntigeneaufdemFcγ-RezeptorIIIb(CD16b).
FürdenAntikrpernachweisistdiekombinierteDurchführungverschie-denerTestmethodenwieGranulocyteAgglutinationTest(GAT),Granulo-cyteImmunuorescenceTest(GIFT),LymphocyteImmunuorescenceTest(LIFT)undMonoclonalAntibodyIm-mobilizationofGranulocyteAntigens(MAIGA)erforderlich[3].
Beidenmeis-tenPatientennormalisiertsichdieZahlderneutrophilenGranulozytenbiszumEintrittindieSchulespontan.
EineBe-handlungistnichterforderlich.
Patientenmitrezidivierendenleichterenbakteri-ellenInfektionenknnenjedochvoneinerAntibiotikaprophylaxe,insbeson-dereüberdieWintermonate,protieren.
EineG-CSF-TherapiesolltenurinAus-nahmefllenbeivorliegendenschwerenInfektioneneingeleitetwerden.
SekundreNeutropenienSekundreNeutropenienbasierenaufbereitsbestehendenErkrankungenundEinüssen.
Siesinddementsprechendzahlreichundvielfltig[1].
ImFolgen-denwerdendiewesentlichenStrungengelistet:4SekundreAutoimmunneutropenieimRahmenweitererAutoimmun-erkrankungenz.
B.
erythematodes,rheumatischeArthritis;4infektionsbedingteNeutropenie(Grippe-,Masern-,Rtelnvirus,ParvovirusB19[Ringelrteln],Va-rizellen,Hepatitis-,Epstein-Barr-,humanesImmundezienzvirus[HIV];bakterielleSepsis;Malaria);4idiosynkratischeMedikamenten-reaktionenknneneineschwereNeutropenieverursachen(Frequenzca.
12Flle/1Mio.
Einwohner).
ZweiurschlichunterschiedlicheTypenkommenvor:EineUrsacheistdiedosisabhngigeInterferenzmitderProteinsyntheseundZellproliferati-on.
PrototypendafürsindNeutro-penien,induziertdurchMetamizol,Phenothiazine,Thyreostatika,Chlor-amphenicolundClozapin.
DerzweiteTypistdosisunabhngig;dieNeutro-penieisthiereherimmunologischenUrsprungs;4zytostatikainduzierteNeutropenie(imRahmeneinerKrebstherapie);4NeutropeniebeiMalnutrition(z.
B.
Vitamin-B12-,Folsure-,Kupfer-,Eisenmangel);4idiopathischeNeutropenie;4NeutropenienimRahmenvonan-derenerworbenenhmatologischenErkrankungen,wieerworbeneSt-rungenmitKnochenmarkversagen(z.
B.
aplastischeAnmie)oderLeu-kmien.
PathogeneseDiePathomechanismen,diederCNzugrundeliegenbzw.
dieAusreifungderVorstufenderneutrophilenGranulozy-tenverhindern,sindjenachgenetischerUrsachederNeutropenieunterschied-lich.
CCAAT/enhancer-bindingproteinalpha"(C/EBPalpha)undlymphoiden-hancer-bindingfactor1"(LEF1)sindnachStimulationmitG-CSFaktiviertehmatopoetischspezischeTranskrip-tionsfaktoren,dienachBindungandieentsprechendenGenedieDierenzie-rungvonmyeloischenVorluferzelleninreifeneutrophileGranulozytenstimu-lieren.
IhrederegulierteExpression[4,18,19]isteinegemeinsameUrsachederfehlendenDierenzierungvonVorlu-ferzellenzureifenneutrophilenGranu-lozyten.
ELANE-MutationenresultiereninfalschgefaltetenElastaseproteinen,dienichtnormalabgebautwerdenknnen,imendoplasmatischenRetikulum(ER)MonatsschriftKinderheilkunde11·2018981LeitthemaKnochenmarkBlutCFU-GMELANE-CNp.
C151YGes.
SpenderabcAbb.
49Knochenmark-morphologiebeiSCN-Pa-tienten.
aSchematischeDarstellungdesAusrei-fungsstoppsderGranu-lopoesederKnochen-markstammzellenaufderStufevonPromyelozyten.
CFU-GMcolonyformingunit-granulocytemacro-phage";b,cHE-gefrbteKnochenmarkausstricheeinesgesundenSpenders(b)undeinesPatientenmitELANE-CN(c).
(Vergr.
400:1)G-CSF-Behandlung(Jahre)AbsoluteZahlderNeutrophilen(ANC)/l100Pr1234567891011121314151617181920212223242520030010002000300010.
000Abb.
58AbsoluteZahlderneutrophilenGranulozytenbeiPatientenmitschwererchronischerNeutropenie(SCN)unterderBehandlungmitGranulozyten-koloniestimulierendemFaktor(G-CSF);SCN-Patientenohne(roterZirkel)undmit(weierZirkel)G-CSF-TherapiesinddargestelltakkumulierenunddadurchStressimERundsekundrApoptoseverursachen[16].
HAX1-MutationenführenzumVerlustmitochondrialerFunktioneningranulozytrenZellen[13],hemmenaberauchdieG-CSF-Rezeptor-abhngi-genSignalwegeviahaematopoeticcellspecicLynsubstrate1"(HCLS1,[21]).
EininteressanterForschungsaspektdereigenenArbeitsgruppeist,dassdieEx-pressiondesEnzymsNicotinamidphos-phoribosyltransferase(NAMPT)beiPa-tientenmitangeborenenNeutropeniensehrstarkerhhtist[20].
Nicotina-midphosphoribosyltransferasebewirkteineErhhungauchdesintrazellula-renNAD+-Gehalt(oxidierteFormdesNicotinamidadenindinukleotids)undsekundrzurAktivierungderDeace-tylaseSirtuin-1(Sirt1).
DieDatenzeigen,dassüberdiesenMechanismusdieG-CSF-ProduktionunddieErhhungderExpressionderGCSF-Rezeptorenin-duziertwerden,sodasseineTherapiemitdemSubstratvonNAMPT,nmlichmitVitaminB3(Nikotinsureamid),beiPatientenmiteinemmildenPhnotypdieNeutropeniekorrigierenkann[20].
TherapieInklinischenStudienkonntegezeigtwerden,dassbeimehrals90%derPatientenmitschwererCNindividu-ellunterschiedlichepharmakologischeG-CSF-Dosen(1–80μg/kgKGundTags.
c.
appliziert)einensignikantenunddauerhaftenAnstiegderabsolutenNeu-trophilenzahlaufWerteüber1000/μlinduzieren(.
Abb.
5;[2,5,25]).
Hier-durchreduziertsichauchdieZahlschwererbakteriellerInfektionensigni-kant.
DieTherapiemitG-CSFwirdvonderMehrzahlderPatientengut982MonatsschriftKinderheilkunde11·2018Knochenmark-untersuchungjhrlichGraduelleErhhungderG-CSF-Dosis(2-wchigerAnstiegauf10–20–40μg/kgKGundTagbiszurmaxi-malenDosisvon50μg/kgKGundTag)AnalysevonCSF3R-Mutationen,ZytogenetikundKnochenmarkmorphologieHSZTinnerhalbvon3MonatenBeginnderG-CSF-Behandlung(3-5g/kgKGundTag)GutesAnsprechenAufflligkeitentypischfürAMLoderMDSKeinAnsprechenHSZTKeinAnsprechenAnsprechenaufdiegewhlteG-CSF-DosisBefundunaufflligFortfahrenmitG-CSF-TherapieCSF3R-MutationenEngmaschigeBeobachtungAufflligkeitentypischfürAMLoderMDSAbb.
69AlgorithmenderAnpassungderTherapiemitGranulozyten-kolo-niestimulierendemFaktor(G-CSF)bzw.
derG-CSF-Do-sisbeiPatientenmitschwe-rerchronischerNeutrope-nie.
AMLakutemyeloischeLeukmie,MDSmyelodys-plastischesSyndrom,HSZThmatopoetischeStamm-zelltransplantationvertragen.
BeiguterTherapieeinstellungundverantwortungsbewusstemUmgangmiteinerSCNstehteinemnormalen"LebendesPatientenundseinerFamiliekaumetwasimWege.
DieG-CSF-BehandlungwirdinitialmiteinerDosisvon3–5μg/kgKGundTags.
c.
begonnen;beiErreichungvonneutrophilenGranulozytenzahlenüber1000/μlBlutwirddieseDosisweiter-geführt.
BetragendieNeutrophilenzah-lenweiterhinunter1000/μl,werdendieG-CSF-Dosen2-wchentlicherhht(10,20,40etc.
μg/kgKGundTag),bisüber1000Granulozyten/μlerreichtsindunddanndieBehandlungmitderentspre-chendenDosisweitergeführtwird([2,23,25,26];.
Abb.
6).
AuchPatientenmiteinerzykli-schenNeutropenieprotierenvoneinerG-CSF-Therapie.
DiesePatientenspre-chenschonaufDosenvon1–5μg/kgKGundTagmiteinemsignikantenZahlen-anstiegderneutrophilenGranulozytenan.
AllerdingswirdderzyklischeVerlaufderNeutrophilenzahlendurchdieGabevonG-CSFnichtauf-,sondernnuraufeinhheresNiveaumiteinerverkürztenNeutropeniephaseangehoben[23].
ZielderG-CSF-TherapieistdieVerkürzungdesNadirsaufeinenbis3Tage.
DaruntertretenschwerebakterielleInfektionen,aberauchStomatitidenundAphthennichtmehrauf.
GuteEinstellungderG-CSF-TherapieerlaubtderMehrzahlderCN-Patienteneinnormales"LebenBeiPatienten,dienichtaufG-CSFan-sprechenodereineLeukmieentwickeln,musseineKnochenmarktransplantationdurchgeführtwerden[27].
PatientenmiteinerAINwerden,wiebereitsbeschrieben,nurbeischwerenbakteriellenInfektionenkurzzeitigmitG-CSFbehandelt.
DiemeistendieserKinderwerdennurüberwacht.
JenachHugkeitundArtderInfektionkanneineprophylaktischeTherapiez.
B.
mitCotrimoxazolhilfreichsein[3].
AlleanderenFormenderchronischenNeutropenieerforderndieAnpassungderTherapieempfehlungenandenindi-viduellenKrankheitsverlauf.
Beimedi-kamenteninduzierterNeutropenieführtdasAbsetzendesMedikamentsmeistnachca.
einerWochezurHeilung.
AuchhierkannimFallvonschwerenbak-teriellenInfektionendieG-CSF-GabetherapeutischvonNutzensein.
LeukmieDieCNistschoninden1970er-JahrenalsprleukmischesSyndrombeschriebenworden[10].
DiestatistischeAuswertungvonLangzeitverlufenbei374Patien-tenmitSCN(1987–2000)unterG-CSF-LangzeittherapiedurchdasSCNIRiden-tizierteerstmalsdasstatistischeLeuk-mierisikodieserPatientengruppe[17].
Nach10Jahrenbetrugdiekumulati-veInzidenz21%fürMDS/AML.
Inte-ressanterweisezeigtesichaucheinEin-ussderfüreinenGranulozytenzahl-anstiegbentigtenG-CSF-DosisaufdieLeukmiehugkeitalsHinweisdarauf,MonatsschriftKinderheilkunde11·2018983LeitthemaTab.
2InzidenzvonsekundrenLeukmienbei574PatientenmitchronischerNeutropenie(StandSeptember2017)DiagnoseAnzahl(n)derPatientenMDS/Leukmie(n[%])KongenitaleNeutropenie381(ohneSDS)43(11,3)–ELANE-CN12217(13,93)–HAX1-CN487(14,6)–WAS-CN212(9,52)–GlykogenoseTyp1b(G6PT-pos.
)301(3,33)–JAGN1-CN31(33,3)–Andere(G6PC3,TAZ,CXCR4etc.
)400–Nichtklassiziert11715(12,8)SDS959(9,47)–SBDS,nichtgetestet162(12,5)–SBDS-positiv787(8,97)–SBDS-negativ10ZyklischeNeutropenie982(2,04)–ELANE-positiv561(1,78)–ELANE-negativ90–ELANE,nichtgetestet331(3,03)MDSmyelodysplastischesSyndrom,SDSShwachman-Diamond-SyndromdassdieSchwerederBlutbildungsstrungdasLeukmierisikoerhht.
DurcheineFolgeerhebungmitDatenbisDezember2009[17]konntedasLeukmierisikopr-zisiertwerden.
DiekumulativeInzidenznach15Jahrenbetrgtdemnach22%undistnicht,wiezuvorvermutet,dramatischangestiegen.
Durchdiemolekulargeneti-scheCharakterisierungderPatientenistesinzwischenmglich,dasLeukmierisi-komitbestimmtenangeborenenGenmu-tationenzukorrelierenundweitereRisi-kofaktoren,wiedieimLaufedesLebenserworbenenMutationenimG-CSF-Re-zeptor(CSF3R,[8,9,22])zuidentizie-ren.
Diebis2017erhobenenDatenüberdieLeukmieinzidenzinverschiedenengenetischenUntergruppenausdemEu-ropischenRegistersindin.
Tab.
2auf-gezeigt.
DieMutationenimCSF3R-GentretenfastausschlielichimzytoplasmatischenTeileinesAllelsdesG-CSF-Rezeptors(Aminosuren715–790)aufundfüh-renzumAbbruchderAminosurenketteunddamitzurstarkverlngertenAkti-vierungvonsignaltransducerandacti-vatoroftranscription5"(STAT5,[8,11,23]).
DieZeitzwischendemErwerbderCSF3R-MutationundderoenenLeuk-mievariiertsehrstarkundkannmehrals10Jahrebetragen.
Sekundreleukmie-assoziierteMutationenbeispielsweiseimRUNX1-GenführendannzusammenmitchromosomalenVernderungenwieei-nerMonosomie7oderTrisomie21zumAnstiegleukmischerBlastenunddamitzuroenenAML[22].
DieLeukmiekannnurdurcheineallogeneStamm-zelltransplantationgeheiltwerden.
DasberlebennachTransplantationbetrgtaktuellca.
80%[27].
FazitfürdiePraxis4DasvermehrteAuftretenschwererbakteriellerInfektionenisthugeinersterHinweisaufeineschwereNeutropenie.
4NeutropeniensindmithilfedesBlut-bildseinfachzudiagnostizieren;dieurschlicheZuordnungisthugschwieriger,dankneuermoleku-largenetischerErkenntnisseaberzunehmendmglich.
4DieAnbindungderPatientenaneinZentrumunddieRegistrierungimSC-NIRistbeiSCNwichtig,insbesonderedaessichumselteneErkrankungenhandelt,dieeinlebenslangesMo-nitoringerfordernundeinerhhtesRisikofürsekundreLeukmienbeinhalten.
KorrespondenzadresseProf.
Dr.
K.
WeltePdiatrischeHmatologieundOnkologie,Kinderklinik,UniversittsklinikumTübingenHoppe-Seyler-Str.
1,72076Tübingen,DeutschlandKarl.
Welte@med.
uni-tuebingen.
deEinhaltungethischerRichtlinienInteressenkonikt.
J.
Skokowa,C.
ZeidlerundK.
Weltegebenan,dasskeinInteressenkoniktbe-steht.
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BrJHaematol144(4):459–467FachnachrichtenGesundheitlicheundsozialeProblemedurchintensivenGebrauchvonsozialenMedienWhatsApp,InstagramoderSnapchatknnensüchtigmachen.
2,6ProzentderKinderundJugendlichenerfüllendieKriterienfüreineAbhngigkeit,sodieErgebnisseeineraktuellenStudie.
FürdieStudieWhatsApp,InstagramundCo.
–sosüchtigmachtSocialMedia"hatdasForsa-InstitutimAuftragderKranken-kasseDAK-GesundheitunddesDeutschenZentrumsfürSuchtfragenamUniversitts-klinikumHamburg-Eppendorf(UKE)1.
001KinderundJugendlicheimAltervonzwlfbis17Jahrenbefragt.
ErstmalswurdemitdieserAnalysedieHugkeiteinerSocial-Media-AbhngigkeitineinerfürDeutsch-landreprsentativenStichprobeuntersucht.
GrundlagesindwissenschaftlicheKriterienausdenNiederlanden(SocialMediaDisorderScale).
KernergebnisderStudie:2,6ProzentderBefragtensindbereitssüchtignachSocialMedia–Mdchenmit3,4ProzentetwashugeralsJungen(1,9Prozent).
MdchensindlngerinsozialenMedienunterwegsalsJungen–imSchnittknappüberdreiStundenproTag(Jungen:2,5StundenproTag).
JelterdieBefragtenwerden,destomehrZeitverbringensiemitSocialMedia-Anwendungen:Mdchenzwischen16und17Jahrensindfast3,5StundenproTaginsozialenMedien,gleichaltrigeJungennur2,75Stunden.
JelngerundhugerdieKinderundJugendlichenonlinesind,destohheristdasSuchtrisikoLautUntersuchunghabensozialeMedienbeidenbefragtenKindernundJugendlichenhugnegativesozialeAuswirkungeninver-schiedenenBereichen–auchwennsienichtalssüchtiggelten:JederdritteBefragtenutztsozialeMedienumnichtanunangenehmeDingedenkenzumüssen.
BeidenMdchentritdiessogaraufviervonzehnBefragtenzu.
KnappeinViertelderBefragtenbekommtwegenderNutzungsozialerMedienmanch-mal,hugodersogarsehrhugzuwenigSchlaf.
22Prozentstreitenmanchmal,hugodersehrhugmitdenElternüberdieNutzungsozialerMedien–fterbetroensinddie12-bis13-Jhrigen(32Prozent).
14Prozentgabenan,sozialeMedienoftheimlichzunutzen.
EbensovieleknnendieNutzungnichtstoppen,obwohlandereihnensagten,dasssiediesdringendtunmüssen.
13Prozentsindunglücklich,wennsiekeinesozialenMediennutzenknnen.
AchtProzentderBefragtensindmitallenFreundenausschlielichübersozialeMedieninKontakt.
FünfProzentderBefragtenhabenregel-migkeinInteressemehranHobbysoderanderenBeschftigungen,weilsielieberSocialMedianutzen.
WeitereInformationenfürBetroene,Ange-hrigeundExpertengibtesimInternetunter:www.
computersuchthilfe.
infoQuelle:DAK-Gesundheit(www.
dak.
de)MonatsschriftKinderheilkunde11·2018985HierstehteineAnzeige.
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